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A obesidade e o sobrepeso, componentes fundamentais da síndrome metabólica, predispõem os indivíduos a doenças relacionadas ao estilo de vida. A extensão em que a adoção de estilos de vida saudáveis ​​pode reduzir o risco de obesidade, mesmo em pessoas com alto risco genético, permanece incerta. Nosso objetivo foi avaliar a extensão em que as modificações no estilo de vida podem melhorar os resultados em indivíduos com uma alta pontuação poligênica (PGS) para obesidade. Quantificamos o risco genético de obesidade usando PGSs. Quatro conjuntos de dados do Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort (TMM CommCohort) foram empregados no estudo. Um conjunto de dados (n = 9958) foi usado para selecionar o melhor modelo para calcular PGS. Os conjuntos de dados restantes (total n = 69.341) foram usados ​​em uma meta-análise para validar o modelo e avaliar os riscos associados. A razão de chances (OR) para risco de obesidade nas categorias intermediária (percentis 11 a 90 no conjunto de dados) e alta PGS (91 a 100) foi de 2,27 [intervalos de confiança de 95%: 2,12 a 2,44] e 4,83 [4,45 a 5,25], respectivamente, em comparação com a categoria baixa PGS (1 a 10). A análise de tendências mostrou que um aumento na atividade física no lazer foi significativamente associado à redução do risco de obesidade em todas as categorias de risco genético, representando uma OR de 0,9 [0,87 a 0,94], mesmo entre indivíduos na categoria alta PGS. Da mesma forma, a ingestão de sódio apresentou uma associação positiva com obesidade em todas as categorias de risco genético, produzindo uma OR de 1,24 [1,17 a 1,31] na categoria alta PGS. O risco de obesidade foi associado à adoção de estilos de vida saudáveis, mesmo em indivíduos com alta PGS. Nossos resultados podem fornecer perspectivas para integrar PGSs na medicina preventiva.