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A berberina (BBR) exerce efeitos terapêuticos específicos em várias doenças, como diabetes, obesidade e outras doenças associadas à inflamação. No entanto, a baixa biodisponibilidade oral (abaixo de 1%) da berberina devido à sua fraca solubilidade e permeabilidade da membrana limita a sua utilização clínica. Neste artigo, preparamos um co-cristal de berberina-ibuprofeno (BJ) 1:1 usando metátese de sal de droga e tecnologia de co-cristal. Estudos farmacocinéticos demonstram um aumento de 3 vezes na biodisponibilidade in vivo do BJ em comparação com o BBR, e o BJ é mais eficaz no tratamento da obesidade e do seu metabolismo relacionado in vitro e in vivo. Descobrimos também que o BJ promove a biogênese mitocondrial ao inibir o TBK1 e induzir a fosforilação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), e o BJ aumenta a sensibilidade dos adipócitos à catecolamina ao inibir o IKKε. Juntas, nossas descobertas apoiam que o co-cristal BJ é provavelmente um agente eficaz para o tratamento da obesidade e suas doenças metabólicas relacionadas, visando TBK1 e IKKε.