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Independent phenotypic plasticity axes define distinct obesity sub-types

Publication sheet SummaryRelated Tags
Independent phenotypic plasticity axes define distinct obesity sub-types
2022
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Publication sheet

Nome da publicação: Independent phenotypic plasticity axes define distinct obesity sub-types

Authors: Chih-Hsiang Yang, Luca Fagnocchi, Stefanos Apostle, Vanessa Wegert, Salvador Casaní-Galdón, Kathrin Landgraf, Ilaria Panzeri, Erez Dror, Steffen Heyne, Till Wörpel, Darrell P. Chandler, Di Lu, Tao Yang, Elizabeth Gibbons, Rita Guerreiro, Jose Bras, Martin Thomasen, Louise G. Grunnet, Allan A. Vaag, Linn Gillberg, Elin Grundberg, Ana Conesa, Antje Körner, PERMUTE, Timothy Triche, Adelheid Lempradl, Zachary J. DeBruine, Emily Wolfrum, Zachary Madaj, Tim Gruber, Brooke Grimaldi, Andrea Parham, Mitchell J. McDonald, Joseph H. Nadeau, Ildiko Polyak, Carmen Khoo, Christine Lary, Peter D. Gluckman, Neerja Karnani, David Carey, Ruth J. F. Loos, Gabriel Seifert, J. Andrew Pospisilik

Source: Nature Metabolism

Published in: 2022

Link to the original

Summary

Studies in genetically ‘identical’ individuals indicate that as much as 50% of complex trait variation cannot be traced to genetics or to the environment. The mechanisms that generate this ‘unexplained’ phenotypic variation (UPV) remain largely unknown. Here, we identify neuronatin (NNAT) as a conserved factor that buffers against UPV. We find that Nnat deficiency in isogenic mice triggers the emergence of a bi-stable polyphenism, where littermates emerge into adulthood either ‘normal’ or ‘overgrown’. Mechanistically, this is mediated by an insulin-dependent overgrowth that arises from histone deacetylase (HDAC)-dependent β-cell hyperproliferation. A multi-dimensional analysis of monozygotic twin discordance reveals the existence of two patterns of human UPV, one of which (Type B) phenocopies the NNAT-buffered polyphenism identified in mice. Specifically, Type-B monozygotic co-twins exhibit coordinated increases in fat and lean mass across the body; decreased NNAT expression; increased HDAC-responsive gene signatures; and clinical outcomes linked to insulinemia. Critically, the Type-B UPV signature stratifies both childhood and adult cohorts into four metabolic states, including two phenotypically and molecularly distinct types of obesity.

Summary translated by

Estudos em indivíduos geneticamente “idênticos” indicam que até 50% da variação de características complexas não pode ser atribuída à genética ou ao ambiente. Os mecanismos que geram esta variação fenotípica “inexplicável” (VPU) permanecem em grande parte desconhecidos. Aqui, identificamos a neuronatina (NNAT) como um fator conservado que protege contra a UPV. Descobrimos que a deficiência de Nnat em camundongos isogênicos desencadeia o surgimento de um polifenismo bi-estável, onde os irmãos da mesma ninhada emergem na idade adulta como 'normais' ou 'crescidos demais'. Mecanisticamente, isso é mediado por um crescimento excessivo dependente de insulina que surge da hiperproliferação de células β dependente de histona desacetilase (HDAC). Uma análise multidimensional da discordância de gêmeos monozigóticos revela a existência de dois padrões de UPV humano, um dos quais (Tipo B) fenocopia o polifenismo tamponado com NNAT identificado em camundongos. Especificamente, os co-gêmeos monozigóticos Tipo B exibem aumentos coordenados de gordura e massa magra em todo o corpo; diminuição da expressão de NNAT; aumento das assinaturas genéticas responsivas a HDAC; e resultados clínicos associados à insulinemia. Criticamente, a assinatura do UPV Tipo B estratifica as coortes de crianças e adultos em quatro estados metabólicos, incluindo dois tipos de obesidade fenotípica e molecularmente distintos.

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GenéticaObesidade