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Genetic architecture of human thinness compared to severe obesity

Genetic architecture of human thinness compared to severe obesity
2019
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Publication sheet

Nome da publicação: Genetic architecture of human thinness compared to severe obesity

Authors: Fernando Riveros-McKay, Vanisha Mistry, Rebecca Bounds, Audrey Hendricks, Julia M. Keogh, Hannah Thomas, Elana Henning, Laura J. Corbin, Understanding Society Scientific Group, Stephen O’Rahilly, Eleftheria Zeggini, Eleanor Wheeler, Inês Barroso, I. Sadaf Farooqi,Editor: Adam E Locke

Source: PLOS Genetics

Published in: 2019

Link to the original

Summary

The variation in weight within a shared environment is largely attributable to genetic factors. Whilst many genes/loci confer susceptibility to obesity, little is known about the genetic architecture of healthy thinness. Here, we characterise the heritability of thinness which we found was comparable to that of severe obesity (h2 = 28.07 vs 32.33% respectively), although with incomplete genetic overlap (r = -0.49, 95% CI [-0.17, -0.82], p = 0.003). In a genome-wide association analysis of thinness (n = 1,471) vs severe obesity (n = 1,456), we identified 10 loci previously associated with obesity, and demonstrate enrichment for established BMI-associated loci (pbinomial = 3.05x10-5). Simulation analyses showed that different association results between the extremes were likely in agreement with additive effects across the BMI distribution, suggesting different effects on thinness and obesity could be due to their different degrees of extremeness. In further analyses, we detected a novel obesity and BMI-associated locus at PKHD1 (rs2784243, obese vs. thin p = 5.99x10-6, obese vs. controls p = 2.13x10-6 pBMI = 2.3x10-13), associations at loci recently discovered with much larger sample sizes (e.g. FAM150B and PRDM6-CEP120), and novel variants driving associations at previously established signals (e.g. rs205262 at the SNRPC/C6orf106 locus and rs112446794 at the PRDM6-CEP120 locus). Our ability to replicate loci found with much larger sample sizes demonstrates the value of clinical extremes and suggest that characterisation of the genetics of thinness may provide a more nuanced understanding of the genetic architecture of body weight regulation and may inform the identification of potential anti-obesity targets.

Summary translated by

A variação de peso dentro de um ambiente compartilhado é em grande parte atribuível a fatores genéticos. Embora muitos genes/loci confiram suscetibilidade à obesidade, pouco se sabe sobre a arquitetura genética da magreza saudável. Aqui, caracterizamos a herdabilidade da magreza que descobrimos ser comparável à da obesidade grave (h2 = 28,07 vs 32,33%, respectivamente), embora com sobreposição genética incompleta (r = -0,49, IC 95% [-0,17, -0,82], p = 0,003). Em uma análise de associação genômica de magreza (n = 1.471) versus obesidade grave (n = 1.456), identificamos 10 loci previamente associados à obesidade e demonstramos enriquecimento para loci associados ao IMC estabelecidos (pbinomial = 3,05x10-5). As análises de simulação mostraram que diferentes resultados de associação entre os extremos provavelmente estavam de acordo com os efeitos aditivos em toda a distribuição do IMC, sugerindo que diferentes efeitos sobre a magreza e a obesidade poderiam ser devidos aos seus diferentes graus de extremismo. Em análises posteriores, detectamos um novo locus associado à obesidade e ao IMC em PKHD1 (rs2784243, obeso vs. magro p = 5,99x10-6, obeso vs. controles p = 2,13x10-6 pIMC = 2,3x10-13), associações em loci descobertos recentemente com tamanhos de amostra muito maiores (por exemplo, FAM150B e PRDM6-CEP120), e novas variantes que conduzem associações em sinais previamente estabelecidos (por exemplo, rs205262 no locus SNRPC/C6orf106 e rs112446794 no locus PRDM6-CEP120). Nossa capacidade de replicar loci encontrados com amostras muito maiores demonstra o valor dos extremos clínicos e sugere que a caracterização da genética da magreza pode fornecer uma compreensão mais sutil da arquitetura genética da regulação do peso corporal e pode informar a identificação de potenciais anti-obesidade alvos.