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Evidências crescentes apontam para uma relação entre o aumento da exposição aos glicocorticóides (GC) e o ganho de peso. Em apoio, medições de cortisol a longo prazo utilizando análise capilar revelaram que muitos indivíduos com obesidade parecem ter valores de cortisol na faixa fisiológica elevada. Os mecanismos por trás desta relação precisam ser determinados a fim de desenvolver uma terapia direcionada para alcançar a perda de peso sustentável nestes subgrupos. O efeito dos GCs não é determinado apenas pela concentração plasmática de GCs, mas também por diferenças individuais na sensibilidade do GC e no tecido alvo, que podem ser analisados ​​por ensaios funcionais de GC. A sensibilidade do GC é influenciada por múltiplos fatores genéticos e adquiridos (por exemplo, relacionados à doença), incluindo disponibilidade intracelular de GC, afinidade de ligação hormonal e níveis de expressão dos receptores de GC e suas isoformas, bem como fatores envolvidos na modulação da transcrição gênica. As diferenças interindividuais na sensibilidade dos GC também desempenham um papel na resposta aos GC exógenos, no que diz respeito aos efeitos terapêuticos e adversos. Assim, nesta revisão, resumimos o conhecimento atual sobre os mecanismos que influenciam a sensibilidade do GC e suas relações com a obesidade e discutimos opções de tratamento personalizadas direcionadas ao receptor de GC.