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O tempo de tela (TS) e a obesidade abdominal têm um efeito negativo na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS). Entretanto, há poucas informações a respeito do papel mediador do índice de qualidade muscular (IQM) nessas relações. O objetivo do presente estudo foi investigar a associação entre QVRS, estado físico (ou seja, antropometria e aptidão), estilo de vida (ou seja, TT e atividade física) e o MQI, e então determinar o potencial papel mediador do MQI em a relação do TS e da obesidade abdominal com a QVRS em escolares chilenos. O estudo transversal incluiu 750 escolares (meninas, n = 332 e meninos, n = 418) com idade entre 10 e 14 anos (11,73 ± 1,08 anos). MQI, estilo de vida, parâmetros de condicionamento físico, relação cintura-altura (RCE) e QVRS foram medidos. A QVRS apresentou correlação significativa com RCE (r: −0,19), VO2máx (r: 0,20), atividade física após a escola (r: 0,26), TT (r: −0,26) e IQM (r: 0,15). De acordo com o IQM, o grupo com IQM alto relatou maior QVRS do que o grupo com IQM baixo (IQM baixo: 36,10 ± 3,63 vs. IQM alto: 37,43 ± 4,00, p < 0,001). No modelo de mediação, o TS e a obesidade abdominal estiveram negativamente ligados à QVRS; o efeito indireto confirmou que o MQI é um mediador parcial na relação entre TS e QVRS (efeito indireto = −0,04; EP = 0,02; IC 95%: −0,09, −0,01) e na relação entre obesidade abdominal e QVRS (efeito indireto = −1,81; EP = 0,83; IC 95%: −3,41, −0,40). Concluindo, o MQI está relacionado à melhor QVRS em escolares, e a relação negativa do TS e da obesidade abdominal com a QVRS é mediada pelo MQI.