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A obesidade é um fator de risco para vários tipos de câncer, incluindo o câncer de mama. A perturbação do tecido adiposo na obesidade está altamente correlacionada com a progressão do câncer e a resistência aos tratamentos padrão, como quimioterapia e radioterapia. Neste estudo, em um modelo de camundongo singênico de câncer de mama triplo negativo (TNBC), a obesidade induzida por dieta (DIO) não apenas promoveu o crescimento do tumor, mas também reduziu a resposta do tumor à radioterapia. Serpine1 (Pai-1) foi elevado na circulação de camundongos obesos e foi enriquecido no microambiente tumoral. A co-cultura in vitro de meio condicionado por adipócitos brancos humanos (hAd-CM) com células TNBC potencializou os fenótipos agressivos e a radiorresistência das células TNBC. Além disso, a inibição da SERPINE1 autônoma e não autônoma das células cancerígenas, por estratégia genética ou farmacológica, amorteceu acentuadamente os fenótipos agressivos e a radiorresistência das células TNBC. Mecanisticamente, descobrimos um papel anteriormente não reconhecido da SERPINE1 na resposta a danos no DNA. As quebras de cadeia dupla de DNA induzidas por radiação ionizante (DSBs) aumentaram a expressão de SERPINE1 em células cancerígenas de maneira dependente de ATM / ATR e promoveram a localização nuclear de SERPINE1 para facilitar o reparo de DSB. Ao analisar conjuntos de dados clínicos públicos, a expressão mais elevada de SERPINE1 no TNBC correlacionou-se com o IMC dos pacientes, bem como com resultados desfavoráveis. Expressão elevada de SERPINE1 e localização nuclear também foram observadas em células de câncer de mama radiorresistentes. Coletivamente, revelamos uma ligação entre obesidade e radiorresistência no TNBC e identificamos a SERPINE1 como um fator crucial que medeia a radiorresistência tumoral associada à obesidade.