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Obesity promotes radioresistance through SERPINE1-mediated aggressiveness and DNA repair of triple-negative breast cancer

Artigo de periódico
Obesity promotes radioresistance through SERPINE1-mediated aggressiveness and DNA repair of triple-negative breast cancer
2023
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Publication sheet

Nome da publicação: Obesity promotes radioresistance through SERPINE1-mediated aggressiveness and DNA repair of triple-negative breast cancer

Authors: Yong-Han Su, Yi-Zhen Wu, David K. Ann, Jenny Ling-Yu Chen, Ching-Ying Kuo

Source: Cell Death & Disease

Published in: 2023

File type: Artigo de periódico

Link to the original

Summary

Obesity is a risk factor in various types of cancer, including breast cancer. The disturbance of adipose tissue in obesity highly correlates with cancer progression and resistance to standard treatments such as chemo- and radio-therapies. In this study, in a syngeneic mouse model of triple-negative breast cancer (TNBC), diet-induced obesity (DIO) not only promoted tumor growth, but also reduced tumor response to radiotherapy. Serpine1 (Pai-1) was elevated in the circulation of obese mice and was enriched within tumor microenvironment. In vitro co-culture of human white adipocytes-conditioned medium (hAd-CM) with TNBC cells potentiated the aggressive phenotypes and radioresistance of TNBC cells. Moreover, inhibition of both cancer cell autonomous and non-autonomous SERPINE1 by either genetic or pharmacological strategy markedly dampened the aggressive phenotypes and radioresistance of TNBC cells. Mechanistically, we uncovered a previously unrecognized role of SERPINE1 in DNA damage response. Ionizing radiation-induced DNA double-strand breaks (DSBs) increased the expression of SERPINE1 in cancer cells in an ATM/ATR-dependent manner, and promoted nuclear localization of SERPINE1 to facilitate DSB repair. By analyzing public clinical datasets, higher SERPINE1 expression in TNBC correlated with patients’ BMI as well as poor outcomes. Elevated SERPINE1 expression and nuclear localization were also observed in radioresistant breast cancer cells. Collectively, we reveal a link between obesity and radioresistance in TNBC and identify SERPINE1 to be a crucial factor mediating obesity-associated tumor radioresistance.

Summary translated by

A obesidade é um fator de risco para vários tipos de câncer, incluindo o câncer de mama. A perturbação do tecido adiposo na obesidade está altamente correlacionada com a progressão do câncer e a resistência aos tratamentos padrão, como quimioterapia e radioterapia. Neste estudo, em um modelo de camundongo singênico de câncer de mama triplo negativo (TNBC), a obesidade induzida por dieta (DIO) não apenas promoveu o crescimento do tumor, mas também reduziu a resposta do tumor à radioterapia. Serpine1 (Pai-1) foi elevado na circulação de camundongos obesos e foi enriquecido no microambiente tumoral. A co-cultura in vitro de meio condicionado por adipócitos brancos humanos (hAd-CM) com células TNBC potencializou os fenótipos agressivos e a radiorresistência das células TNBC. Além disso, a inibição da SERPINE1 autônoma e não autônoma das células cancerígenas, por estratégia genética ou farmacológica, amorteceu acentuadamente os fenótipos agressivos e a radiorresistência das células TNBC. Mecanisticamente, descobrimos um papel anteriormente não reconhecido da SERPINE1 na resposta a danos no DNA. As quebras de cadeia dupla de DNA induzidas por radiação ionizante (DSBs) aumentaram a expressão de SERPINE1 em células cancerígenas de maneira dependente de ATM / ATR e promoveram a localização nuclear de SERPINE1 para facilitar o reparo de DSB. Ao analisar conjuntos de dados clínicos públicos, a expressão mais elevada de SERPINE1 no TNBC correlacionou-se com o IMC dos pacientes, bem como com resultados desfavoráveis. Expressão elevada de SERPINE1 e localização nuclear também foram observadas em células de câncer de mama radiorresistentes. Coletivamente, revelamos uma ligação entre obesidade e radiorresistência no TNBC e identificamos a SERPINE1 como um fator crucial que medeia a radiorresistência tumoral associada à obesidade.