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A remissão da doença hepática induzida cirurgicamente representa um modelo para investigar os processos de sinalização que desencadeiam o desenvolvimento da esteato-hepatite não alcoólica com o objetivo de identificar novos alvos terapêuticos. Recrutamos pacientes com obesidade grave com ou sem esteatohepatite não alcoólica e obtivemos amostras de fígado e plasma antes e depois da gastrectomia vertical laparoscópica para análises de imunotransferência, imunocitoquímica, metabolômica, transcriptômica e epigenética. Estudos funcionais foram realizados em células HepG2 e hepatócitos primários. A cirurgia foi associada à diminuição da resposta inflamatória e revelou o papel das proteínas quinases ativadas por mitógenos. A esteato-hepatite não alcoólica foi associada a um aumento da produção de α-cetoglutarato induzida pela glutaminólise e à hiperativação do alvo do complexo de rapamicina em mamíferos. Essas alterações foram cruciais para a proteína quinase ativada por adenosina monofosfato / alvo de mamíferos de vias dirigidas pela rapamicina que modulavam a sobrevivência dos hepatócitos por coordenando apoptose e autofagia e afetando enzimas de remodelação epigenômica relacionadas à metilação. Assinaturas do transcriptoma hepático e regiões genômicas diferencialmente metiladas distinguiram pacientes com e sem esteato-hepatite. Nossos resultados sugerem que o aumento da produção de α-cetoglutarato induzida pela glutaminólise e o alvo da desregulação do complexo 1 da rapamicina em mamíferos desempenham um papel crucial nas respostas adaptativas ineficientes que levam à esteato-hepatite na obesidade.