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As proteínas da matriz extracelular estão associadas ao tecido adiposo metabolicamente saudável e regulam a inflamação, a fibrose, a angiogênese e a subsequente deterioração metabólica. Neste estudo, demonstramos que o fator de crescimento transformador beta (TGFBI), um componente da matriz extracelular (MEC), desempenha um papel importante no metabolismo adiposo e no escurecimento durante a obesidade induzida por dieta rica em gordura. Camundongos TGFBI KO foram resistentes à hipertrofia do tecido adiposo, esteatose hepática e resistência à insulina. Além disso, o tecido adiposo de camundongos TGFBI KO continha uma grande população de macrófagos CD11b+ e CD206+ M2, que possivelmente controlam a secreção de adipocinas através de mecanismos parácrinos. Mecanisticamente, mostramos que a inibição da liberação de adipsina estimulada pelo TGFBI pela sinalização dependente de Notch-1 resultou no escurecimento dos adipócitos. O TGFBI ligou-se fisiologicamente ao Notch-1 e estimulou sua ativação nos adipócitos. Nossas descobertas revelaram um novo efeito protetor da deficiência de TGFBI na obesidade que é realizado através da ativação da via de sinalização Notch-1.