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A descoberta da leptina forneceu uma estrutura robusta sobre a qual foi construída a nossa compreensão atual dos mecanismos envolvidos na homeostase energética. Nesta revisão, descrevemos como a identificação de humanos com mutações nos genes que codificam a leptina e o receptor de leptina e a caracterização dos fenótipos clínicos associados forneceram insights sobre o papel das vias responsivas à leptina na regulação do comportamento alimentar, metabolismo intermediário e o início da puberdade. É importante ressaltar que a administração de leptina humana recombinante na deficiência de leptina representa a primeira terapia direcionada para a obesidade com base mecanística e proporcionou imensos benefícios clínicos para os pacientes em questão. Nos anos subsequentes, nós e outros demonstramos que a obesidade humana pode resultar de uma multiplicidade de defeitos nas vias a jusante da sinalização da leptina no cérebro.