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Aqui relatamos uma duplicação heterozigótica em tandem no locus do gene ASIP (proteína sinalizadora agouti), causando expressão ASIP ectópica onipresente em uma paciente do sexo feminino com obesidade infantil extrema. A mutação coloca o ASIP sob o controle do promotor da proteína ligase da ubiquitina E3, onipresentemente ativo e com coceira, conduzindo a geração de ASIP em células-tronco pluripotentes nativas e induzidas derivadas de pacientes para todas as camadas germinativas e neurônios semelhantes ao hipotálamo. O fenótipo do paciente de obesidade de início precoce, crescimento excessivo, cabelos ruivos e hiperinsulinemia é concordante com o de camundongos mutantes que expressam onipresentemente o homólogo nonagouti. O ASIP reprime a ativação mediada pelo hormônio estimulador dos melanócitos como antagonista do receptor da melanocortina, o que pode afetar o comportamento alimentar, o gasto energético, a diferenciação e a pigmentação dos adipócitos, como observado no paciente índice. Como o tipo de mutação escapa aos algoritmos de triagem genética padrão, revisamos novamente a coorte de Obesidade Infantil de Leipzig de 1.745 pacientes e identificamos quatro pacientes adicionais com a mutação idêntica, expressão ASIP ectópica e um fenótipo semelhante. Tomados em conjunto, nossos dados indicam que a expressão ASIP ectópica onipresente é provavelmente uma causa monogênica da obesidade humana.