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Aberrant expression of agouti signaling protein (ASIP) as a cause of monogenic severe childhood obesity

Artigo de periódico
Aberrant expression of agouti signaling protein (ASIP) as a cause of monogenic severe childhood obesity
2022
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Publication sheet

Nome da publicação: Aberrant expression of agouti signaling protein (ASIP) as a cause of monogenic severe childhood obesity

Authors: Elena Kempf, Kathrin Landgraf, Robert Stein, Martha Hanschkow, Anja Hilbert, Rami Abou Jamra, Paula Boczki, Gunda Herberth, Andreas Kühnapfel, Yu-Hua Tseng, Claudia Stäubert, Torsten Schöneberg, Peter Kühnen, N. William Rayner, Eleftheria Zeggini, Wieland Kiess, Matthias Blüher, Antje Körner

Source: Nature Metabolism

Published in: 2022

File type: Artigo de periódico

Link to the original

Summary

Here we report a heterozygous tandem duplication at the ASIP (agouti signaling protein) gene locus causing ubiquitous, ectopic ASIP expression in a female patient with extreme childhood obesity. The mutation places ASIP under control of the ubiquitously active itchy E3 ubiquitin protein ligase promoter, driving the generation of ASIP in patient-derived native and induced pluripotent stem cells for all germ layers and hypothalamic-like neurons. The patient’s phenotype of early-onset obesity, overgrowth, red hair and hyperinsulinemia is concordant with that of mutant mice ubiquitously expressing the homolog nonagouti. ASIP represses melanocyte-stimulating hormone-mediated activation as a melanocortin receptor antagonist, which might affect eating behavior, energy expenditure, adipocyte differentiation and pigmentation, as observed in the index patient. As the type of mutation escapes standard genetic screening algorithms, we rescreened the Leipzig Childhood Obesity cohort of 1,745 patients and identified four additional patients with the identical mutation, ectopic ASIP expression and a similar phenotype. Taken together, our data indicate that ubiquitous ectopic ASIP expression is likely a monogenic cause of human obesity.

Summary translated by

Aqui relatamos uma duplicação heterozigótica em tandem no locus do gene ASIP (proteína sinalizadora agouti), causando expressão ASIP ectópica onipresente em uma paciente do sexo feminino com obesidade infantil extrema. A mutação coloca o ASIP sob o controle do promotor da proteína ligase da ubiquitina E3, onipresentemente ativo e com coceira, conduzindo a geração de ASIP em células-tronco pluripotentes nativas e induzidas derivadas de pacientes para todas as camadas germinativas e neurônios semelhantes ao hipotálamo. O fenótipo do paciente de obesidade de início precoce, crescimento excessivo, cabelos ruivos e hiperinsulinemia é concordante com o de camundongos mutantes que expressam onipresentemente o homólogo nonagouti. O ASIP reprime a ativação mediada pelo hormônio estimulador dos melanócitos como antagonista do receptor da melanocortina, o que pode afetar o comportamento alimentar, o gasto energético, a diferenciação e a pigmentação dos adipócitos, como observado no paciente índice. Como o tipo de mutação escapa aos algoritmos de triagem genética padrão, revisamos novamente a coorte de Obesidade Infantil de Leipzig de 1.745 pacientes e identificamos quatro pacientes adicionais com a mutação idêntica, expressão ASIP ectópica e um fenótipo semelhante. Tomados em conjunto, nossos dados indicam que a expressão ASIP ectópica onipresente é provavelmente uma causa monogênica da obesidade humana.