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O exercício confere proteção contra a obesidade, diabetes tipo 2 e outras doenças cardiometabólicas. Contudo, os mecanismos moleculares e celulares que medeiam os benefícios metabólicos da atividade física permanecem obscuros6. Aqui mostramos que o exercício estimula a produção de N-lactoil-fenilalanina (Lac-Phe), um metabólito sinalizador transmitido pelo sangue que suprime a alimentação e a obesidade. A biossíntese de Lac-Phe a partir de lactato e fenilalanina ocorre em células CNDP2+, incluindo macrófagos, monócitos e outras células imunes e epiteliais localizadas em diversos órgãos. Em camundongos obesos induzidos por dieta, aumentos mediados farmacologicamente em Lac-Phe reduzem a ingestão de alimentos sem afetar o movimento ou o gasto energético. A administração crônica de Lac-Phe diminui a adiposidade e o peso corporal e melhora a homeostase da glicose. Por outro lado, a ablação genética da biossíntese de Lac-Phe em camundongos aumenta a ingestão alimentar e a obesidade após o treinamento físico. Por último, grandes aumentos indutíveis por atividade no Lac-Phe circulante também são observados em humanos e cavalos de corrida, estabelecendo este metabólito como um efetor molecular associado à atividade física em múltiplas modalidades de atividade e espécies de mamíferos. Esses dados definem um metabólito conservado induzido pelo exercício que controla a ingestão alimentar e influencia o equilíbrio energético sistêmico.