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A obesidade tornou-se um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças metabólicas, incluindo resistência à insulina, diabetes tipo 2 e hipertensão. Evidências crescentes indicam que a via de sinalização Wnt/β-catenina desempenha um papel importante na adipogênese e na obesidade. A ativação da via de sinalização Wnt/β-catenina inibe a adipogênese, suprimindo a diferenciação de pré-adipócitos comprometidos em adipócitos maduros. CXXC5 é altamente induzido com supressão da sinalização Wnt/β-catenina na diferenciação adipogênica precoce. Além disso, o silenciamento in vitro de CXXC5 aumentou a β-catenina e diminuiu os principais marcadores de diferenciação adipogênica. KY19334, uma pequena molécula que ativa a via Wnt / β-catenina através da inibição da interação proteína-proteína (PPI) CXXC5- Disheveled (Dvl), suprimiu a diferenciação adipogênica. A administração de KY19334 melhorou a obesidade em 26 ± 1,3% e a resistência à insulina em 23,45 ± 7,09% e reduziu a hipertrofia de adipócitos em 80,87 ± 5,30% em camundongos alimentados com dieta rica em gordura (HFD). Além disso, o KY19334 acelerou o escurecimento do tecido adiposo e promoveu a homeostase da glicose hepática em camundongos alimentados com HFD. Em conclusão, a ativação da sinalização Wnt/β-catenina através da inibição da interação de CXXC5 e Dvl por interferência mediada por pequenas moléculas é uma potencial abordagem terapêutica para o tratamento da obesidade e da resistência à insulina.