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Antecedentes A relação entre estilo de vida e obesidade é um foco importante de pesquisa. A nutrição personalizada, que utiliza evidências da nutrigenômica, como as interações gene-ambiente, tem atraído atenção nos últimos anos. No entanto, faltam evidências de interações gene-ambiente que possam informar estratégias de tratamento, apesar de algumas interações relatadas envolvendo ingestão alimentar ou atividade física. A utilização de interações gene-estilo de vida na prática poderia ajudar na otimização de intervenções de acordo com o risco genético. Métodos Este estudo teve como objetivo elucidar os efeitos das interações gene-estilo de vida no índice de massa corporal (IMC). Foram utilizados dados transversais do Estudo de Coorte Colaborativo Multi-Institucional do Japão. As interações entre um escore de risco genético multilocus (GRS), calculado a partir de 76 polimorfismos de nucleotídeo único específicos da ancestralidade, e a ingestão nutricional ou atividade física foram avaliadas usando um modelo linear de efeito misto. Resultados A média (desvio padrão) do IMC e do ERG para todos os participantes (n = 12.918) foi de 22,9 (3,0) kg/m2 e -0,07 (0,16), respectivamente. A correlação entre GRS e IMC foi r(12.916) = 0,13 (intervalo de confiança [IC] de 95% 0,11–0,15, P < 0,001). Foi observada interação entre GRS e ingestão de ácidos graxos saturados (β = -0,11, IC 95% -0,21 a -0,02). Uma interação entre GRS e ácidos graxos poliinsaturados n-3 também foi observada nas mulheres com subgrupo de peso normal (β = -0,12, IC 95% -0,22 a -0,03). Conclusão Nossos resultados fornecem evidências de um efeito de interação entre GRS e ingestão nutricional e atividade física. Esta interação gene-estilo de vida fornece uma base para o desenvolvimento de intervenções de prevenção ou tratamento para a obesidade, de acordo com a predisposição genética individual.