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From monogenic to polygenic obesity: recent advances

Artigo de periódico
From monogenic to polygenic obesity: recent advances
2010
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Publication sheet

Nome da publicação: From monogenic to polygenic obesity: recent advances

Authors: Anke Hinney, Carla I. G. Vogel, Johannes Hebebrand

Source: European Child & Adolescent Psychiatry

Published in: 2010

File type: Artigo de periódico

Link to the original

Summary

The heritability of obesity and body weight in general is high. A small number of confirmed monogenic forms of obesity—the respective mutations are sufficient by themselves to cause the condition in food abundant societies—have been identified by molecular genetic studies. The elucidation of these genes, mostly based on animal and family studies, has led to the identification of important pathways to the disorder and thus to a deeper understanding of the regulation of body weight. The identification of inborn deficiency of the mostly adipocyte-derived satiety hormone leptin in extremely obese children from consanguineous families paved the way to the first pharmacological therapy for obesity based on a molecular genetic finding. The genetic predisposition to obesity for most individuals, however, has a polygenic basis. A polygenic variant by itself has a small effect on the phenotype; only in combination with other predisposing variants does a sizeable phenotypic effect arise. Common variants in the first intron of the ‘fat mass and obesity associated’ gene (FTO) result in an elevated body mass index (BMI) equivalent to approximately +0.4 kg/m² per risk allele. The FTO variants were originally detected in a genome wide association study (GWAS) pertaining to type 2 diabetes mellitus. Large meta-analyses of GWAS have subsequently identified additional polygenic variants. Up to December 2009, polygenic variants have been confirmed in a total of 17 independent genomic regions. Further study of genetic effects on human body weight regulation should detect variants that will explain a larger proportion of the heritability. The development of new strategies for diagnosis, treatment and prevention of obesity can be anticipated.

Summary translated by

A herdabilidade da obesidade e do peso corporal em geral é alta. Um pequeno número de formas monogénicas confirmadas de obesidade – as respectivas mutações são suficientes por si só para causar a doença em sociedades com abundância de alimentos – foram identificadas por estudos de genética molecular. A elucidação destes genes, baseada principalmente em estudos animais e familiares, levou à identificação de importantes vias para a doença e, assim, a uma compreensão mais profunda da regulação do peso corporal. A identificação da deficiência congênita do hormônio da saciedade leptina, principalmente derivado de adipócitos, em crianças extremamente obesas de famílias consanguíneas abriu caminho para a primeira terapia farmacológica para obesidade baseada em um achado genético molecular. A predisposição genética para a obesidade na maioria dos indivíduos, entretanto, tem uma base poligênica. Uma variante poligênica por si só tem um pequeno efeito no fenótipo; somente em combinação com outras variantes predisponentes surge um efeito fenotípico considerável. Variantes comuns no primeiro íntron do gene 'massa gorda e obesidade associada' (FTO) resultam em um índice de massa corporal (IMC) elevado equivalente a aproximadamente +0,4 kg/m² por alelo de risco. As variantes do FTO foram originalmente detectadas em um estudo de associação genômica ampla (GWAS) referente ao diabetes mellitus tipo 2. Grandes metanálises de GWAS identificaram posteriormente variantes poligênicas adicionais. Até Dezembro de 2009, foram confirmadas variantes poligénicas num total de 17 regiões genómicas independentes. Estudos adicionais dos efeitos genéticos na regulação do peso corporal humano deverão detectar variantes que explicarão uma proporção maior da herdabilidade. O desenvolvimento de novas estratégias para diagnóstico, tratamento e prevenção da obesidade pode ser antecipado.