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A herdabilidade da obesidade e do peso corporal em geral é alta. Um pequeno número de formas monogénicas confirmadas de obesidade – as respectivas mutações são suficientes por si só para causar a doença em sociedades com abundância de alimentos – foram identificadas por estudos de genética molecular. A elucidação destes genes, baseada principalmente em estudos animais e familiares, levou à identificação de importantes vias para a doença e, assim, a uma compreensão mais profunda da regulação do peso corporal. A identificação da deficiência congênita do hormônio da saciedade leptina, principalmente derivado de adipócitos, em crianças extremamente obesas de famílias consanguíneas abriu caminho para a primeira terapia farmacológica para obesidade baseada em um achado genético molecular. A predisposição genética para a obesidade na maioria dos indivíduos, entretanto, tem uma base poligênica. Uma variante poligênica por si só tem um pequeno efeito no fenótipo; somente em combinação com outras variantes predisponentes surge um efeito fenotípico considerável. Variantes comuns no primeiro íntron do gene 'massa gorda e obesidade associada' (FTO) resultam em um índice de massa corporal (IMC) elevado equivalente a aproximadamente +0,4 kg/m² por alelo de risco. As variantes do FTO foram originalmente detectadas em um estudo de associação genômica ampla (GWAS) referente ao diabetes mellitus tipo 2. Grandes metanálises de GWAS identificaram posteriormente variantes poligênicas adicionais. Até Dezembro de 2009, foram confirmadas variantes poligénicas num total de 17 regiões genómicas independentes. Estudos adicionais dos efeitos genéticos na regulação do peso corporal humano deverão detectar variantes que explicarão uma proporção maior da herdabilidade. O desenvolvimento de novas estratégias para diagnóstico, tratamento e prevenção da obesidade pode ser antecipado.