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A variação de peso dentro de um ambiente compartilhado é em grande parte atribuível a fatores genéticos. Embora muitos genes/loci confiram suscetibilidade à obesidade, pouco se sabe sobre a arquitetura genética da magreza saudável. Aqui, caracterizamos a herdabilidade da magreza que descobrimos ser comparável à da obesidade grave (h2 = 28,07 vs 32,33%, respectivamente), embora com sobreposição genética incompleta (r = -0,49, IC 95% [-0,17, -0,82], p = 0,003). Em uma análise de associação genômica de magreza (n = 1.471) versus obesidade grave (n = 1.456), identificamos 10 loci previamente associados à obesidade e demonstramos enriquecimento para loci associados ao IMC estabelecidos (pbinomial = 3,05x10-5). As análises de simulação mostraram que diferentes resultados de associação entre os extremos provavelmente estavam de acordo com os efeitos aditivos em toda a distribuição do IMC, sugerindo que diferentes efeitos sobre a magreza e a obesidade poderiam ser devidos aos seus diferentes graus de extremismo. Em análises posteriores, detectamos um novo locus associado à obesidade e ao IMC em PKHD1 (rs2784243, obeso vs. magro p = 5,99x10-6, obeso vs. controles p = 2,13x10-6 pIMC = 2,3x10-13), associações em loci descobertos recentemente com tamanhos de amostra muito maiores (por exemplo, FAM150B e PRDM6-CEP120), e novas variantes que conduzem associações em sinais previamente estabelecidos (por exemplo, rs205262 no locus SNRPC/C6orf106 e rs112446794 no locus PRDM6-CEP120). Nossa capacidade de replicar loci encontrados com amostras muito maiores demonstra o valor dos extremos clínicos e sugere que a caracterização da genética da magreza pode fornecer uma compreensão mais sutil da arquitetura genética da regulação do peso corporal e pode informar a identificação de potenciais anti-obesidade alvos.