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Laparoscopic sleeve gastrectomy in patients with severe obesity restores adaptive responses leading to nonalcoholic steatohepatitis

Artigo de periódico
Laparoscopic sleeve gastrectomy in patients with severe obesity restores adaptive responses leading to nonalcoholic steatohepatitis
2022
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Publication sheet

Nome da publicação: Laparoscopic sleeve gastrectomy in patients with severe obesity restores adaptive responses leading to nonalcoholic steatohepatitis

Authors: Noemí Cabré, Fedra Luciano-Mateo, Douglas J. Chapski, Gerard Baiges-Gaya, Salvador Fernández-Arroyo, Anna Hernández-Aguilera, Helena Castañé, Elisabet Rodríguez-Tomàs, Marta París, Fàtima Sabench, Daniel Del Castillo, Josep M. del Bas, Mercedes Tomé, Clément Bodineau, Alejandro Sola-García, José López-Miranda, Alejandro Martín-Montalvo, Raúl V. Durán, Thomas M. Vondriska, Manuel Rosa-Garrido, Jordi Camps, Javier A. Menéndez, Jorge Joven

Source: International Journal of Molecular Sciences

Published in: 2022

File type: Artigo de periódico

Link to the original

Summary

The surgically induced remission of liver disease represents a model to investigate the signalling processes that trigger the development of nonalcoholic steatohepatitis with the aim of identifying novel therapeutic targets. We recruited patients with severe obesity with or without nonalcoholic steatohepatitis and obtained liver and plasma samples before and after laparoscopic sleeve gastrectomy for immunoblotting, immunocytochemical, metabolomic, transcriptomic and epigenetic analyses. Functional studies were performed in HepG2 cells and primary hepatocytes. Surgery was associated with a decrease in the inflammatory response and revealed the role of mitogen-activated protein kinases. Nonalcoholic steatohepatitis was associated with an increased glutaminolysis-induced production of α-ketoglutarate and the hyperactivation of mammalian target of rapamycin complex 1. These changes were crucial for adenosine monophosphate-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin-driven pathways that modulated hepatocyte survival by coordinating apoptosis and autophagy and affected methylation-related epigenomic remodelling enzymes. Hepatic transcriptome signatures and differentially methylated genomic regions distinguished patients with and without steatohepatitis. Our results suggest that the increased glutaminolysis-induced α-ketoglutarate production and the mammalian target of rapamycin complex 1 dysregulation play a crucial role in the inefficient adaptive responses leading to steatohepatitis in obesity.

Summary translated by

A remissão da doença hepática induzida cirurgicamente representa um modelo para investigar os processos de sinalização que desencadeiam o desenvolvimento da esteato-hepatite não alcoólica com o objetivo de identificar novos alvos terapêuticos. Recrutamos pacientes com obesidade grave com ou sem esteatohepatite não alcoólica e obtivemos amostras de fígado e plasma antes e depois da gastrectomia vertical laparoscópica para análises de imunotransferência, imunocitoquímica, metabolômica, transcriptômica e epigenética. Estudos funcionais foram realizados em células HepG2 e hepatócitos primários. A cirurgia foi associada à diminuição da resposta inflamatória e revelou o papel das proteínas quinases ativadas por mitógenos. A esteato-hepatite não alcoólica foi associada a um aumento da produção de α-cetoglutarato induzida pela glutaminólise e à hiperativação do alvo do complexo de rapamicina em mamíferos. Essas alterações foram cruciais para a proteína quinase ativada por adenosina monofosfato / alvo de mamíferos de vias dirigidas pela rapamicina que modulavam a sobrevivência dos hepatócitos por coordenando apoptose e autofagia e afetando enzimas de remodelação epigenômica relacionadas à metilação. Assinaturas do transcriptoma hepático e regiões genômicas diferencialmente metiladas distinguiram pacientes com e sem esteato-hepatite. Nossos resultados sugerem que o aumento da produção de α-cetoglutarato induzida pela glutaminólise e o alvo da desregulação do complexo 1 da rapamicina em mamíferos desempenham um papel crucial nas respostas adaptativas ineficientes que levam à esteato-hepatite na obesidade.