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Loss of immunity-related GTPase GM4951 leads to nonalcoholic fatty liver disease without obesity

Artigo de periódico
Loss of immunity-related GTPase GM4951 leads to nonalcoholic fatty liver disease without obesity
2022
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Publication sheet

Nome da publicação: Loss of immunity-related GTPase GM4951 leads to nonalcoholic fatty liver disease without obesity

Authors: Zhao Zhang, Yu Xun, Shunxing Rong, Lijuan Yan, Jeffrey A. SoRelle, Xiaohong Li, Miao Tang, Katie Keller, Sara Ludwig, Eva Marie Y. Moresco, Bruce Beutler

Source: Nature Communications

Published in: 2022

File type: Artigo de periódico

Link to the original

Summary

Obesity and diabetes are well known risk factors for nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), but the genetic factors contributing to the development of NAFLD remain poorly understood. Here we describe two semi-dominant allelic missense mutations (Oily and Carboniferous) of Predicted gene 4951 (Gm4951) identified from a forward genetic screen in mice. GM4951 deficient mice developed NAFLD on high fat diet (HFD) with no changes in body weight or glucose metabolism. Moreover, HFD caused a reduction in the level of Gm4951, which in turn promoted the development of NAFLD. Predominantly expressed in hepatocytes, GM4951 was verified as an interferon inducible GTPase. The NAFLD in Gm4951 knockout mice was associated with decreased lipid oxidation in the liver and no defect in hepatic lipid secretion. After lipid loading, hepatocyte GM4951 translocated to lipid droplets (LDs), bringing with it hydroxysteroid 17β-dehydrogenase 13 (HSD17B13), which in the absence of GM4951 did not undergo this translocation. We identified a rare non-obese mouse model of NAFLD caused by GM4951 deficiency and define a critical role for GTPase-mediated translocation in hepatic lipid metabolism.

Summary translated by

A obesidade e o diabetes são fatores de risco bem conhecidos para a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), mas os fatores genéticos que contribuem para o desenvolvimento da DHGNA permanecem pouco compreendidos. Aqui descrevemos duas mutações alélicas missense semi-dominantes (oleosas e carboníferas) do gene previsto 4951 (Gm4951) identificadas a partir de uma triagem genética direta em camundongos. Camundongos deficientes em GM4951 desenvolveram DHGNA com dieta rica em gordura (DH) sem alterações no peso corporal ou no metabolismo da glicose. Além disso, a DH causou uma redução no nível de Gm4951, o que por sua vez promoveu o desenvolvimento da DHGNA. Predominantemente expresso em hepatócitos, o GM4951 foi verificado como uma GTPase induzível por interferon. A DHGNA em camundongos knockout para Gm4951 foi associada à diminuição da oxidação lipídica no fígado e a nenhum defeito na secreção lipídica hepática. Após a carga lipídica, o hepatócito GM4951 translocou-se para gotículas lipídicas (LDs), trazendo consigo a hidroxiesteróide 17β-desidrogenase 13 (HSD17B13), que na ausência do GM4951 não sofreu esta translocação. Identificamos um modelo raro de DHGNA em camundongos não obesos causado pela deficiência de GM4951 e definimos um papel crítico para a translocação mediada por GTPase no metabolismo lipídico hepático.