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Até há relativamente pouco tempo, o pequeno número de doenças humanas hereditárias identificáveis ​​associadas à obesidade acentuada eram distúrbios de desenvolvimento pleiotrópicos complexos, cujas bases moleculares eram totalmente obscuras. A base molecular para muitas dessas síndromes complexas, como a síndrome de Bardet Beidl, foi revelada, fornecendo novos insights sobre processos essenciais para a função hipotalâmica humana e o equilíbrio energético. Além dessas descobertas, frutos da clonagem posicional, foram identificados os constituintes moleculares das vias de sinalização responsáveis ​​pelo controle da homeostase energética dos mamíferos, em grande parte através do estudo de mutações naturais ou artificiais em camundongos. Discutimos o número crescente de distúrbios humanos que resultam da interrupção genética das vias leptina-melanocortina que foram identificadas. Já surgiram implicações práticas destas descobertas para o aconselhamento genético, prognóstico e até terapia.