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Apesar da alta prevalência de obesidade e polifarmácia entre idosos afro-americanos (AA), existe pouca informação sobre as associações entre as duas nesta população. Este estudo explorou a associação entre obesidade e polifarmácia entre idosos com AA que residiam em áreas urbanas pobres do sul de Los Angeles. Também investigamos o papel do gênero como moderador e da multimorbidade como mediadora dessa associação. Em um estudo comunitário no sul de Los Angeles, 308 idosos com AA (idade ≥ 55 anos) foram incluídos neste estudo. Desse número, 112 (36,4%) eram homens AA e 196 (63,6%) eram mulheres AA. A polifarmácia (tomar 5+ medicamentos) foi a variável dependente, a obesidade foi a variável independente, o sexo foi o moderador e a multimorbidade (número de condições médicas crônicas) foi o mediador. Idade, escolaridade, dificuldade financeira (dificuldade em pagar contas, etc.), renda, estado civil, autoavaliação de saúde (ASR) e depressão foram as covariáveis. Regressões logísticas foram utilizadas para análise dos dados. Na ausência de multimorbidade no modelo, a obesidade foi associada a maiores chances de polifarmácia na amostra agrupada. Esta associação não foi significativa quando controlamos a multimorbidade, sugerindo que a multimorbidade medeia a ligação obesidade-polifarmácia. Encontramos associação significativa entre obesidade e polifarmácia em mulheres AA e não em homens AA, sugerindo que o gênero modera tal associação. AA mulheres idosas com obesidade apresentam maior risco de polifarmácia, associação que se deve principalmente à multimorbidade. Há necessidade de triagem para polifarmácia inadequada em mulheres idosas AA com obesidade e multimorbidade associada.