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Rare genetic forms of obesity: From gene to therapy

Artigo de periódico
Rare genetic forms of obesity: From gene to therapy
2020
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Publication sheet

Nome da publicação: Rare genetic forms of obesity: From gene to therapy

Source: Physiology & Behavior

Published in: 2020

File type: Artigo de periódico

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Summary

Monogenic non-syndromic obesity is characterized by severe early-onset obesity with abnormal eating behaviour and endocrine disorders. Genes contributing to these rare forms of obesity are mainly located in the leptin/melanocortin pathway, with typically an autosomal additive inheritance of obesity. The normal function of this hypothalamic pathway is essential for the control of energy balance. Genetic variants are involved in 5–30 % of severe early-onset obesity depending on explored populations. Compared to other genes in the pathway especially leptin (LEP), leptin receptor (LEPR), pro-opiomelanocortin (POMC) and prohormone convertase subtilisin/kexin type 1 (PCSK1), Melanocortin 4 receptor (MC4R)-linked obesity is characterized by obesity of variable severity with no notable endocrine phenotypes. Managing patients with monogenic non-syndromic obesity is clinically challenging since they display complex phenotypes and the obesity is often morbid and refractory to classical treatments. Until recent years, there has been a lack of effective and targeted pharmaceutical molecules except for leptin therapy that was available for leptin deficiency. The picture has changed and new promising molecules acting on the leptin-melanocortin pathway such as setmelanotide -a new MC4R agonist- are now emerging as novel targeted therapeutic opportunities.

Summary translated by

A obesidade monogênica não sindrômica é caracterizada por obesidade grave de início precoce com comportamento alimentar anormal e distúrbios endócrinos. Os genes que contribuem para estas formas raras de obesidade estão localizados principalmente na via da leptina/melanocortina, com tipicamente uma herança autossômica aditiva da obesidade. O funcionamento normal desta via hipotalâmica é essencial para o controle do balanço energético. Variantes genéticas estão envolvidas em 5–30% da obesidade grave de início precoce, dependendo das populações exploradas. Em comparação com outros genes na via, especialmente leptina (LEP), receptor de leptina (LEPR), pró-opiomelanocortina (POMC) e pró-hormônio convertase subtilisina/kexina tipo 1 (PCSK1), a obesidade ligada ao receptor de melanocortina 4 (MC4R) é caracterizada por obesidade de gravidade variável, sem fenótipos endócrinos notáveis. O manejo de pacientes com obesidade monogênica não sindrômica é clinicamente desafiador, uma vez que apresentam fenótipos complexos e a obesidade é frequentemente mórbida e refratária aos tratamentos clássicos. Até aos últimos anos, tem havido uma falta de moléculas farmacêuticas eficazes e direcionadas, exceto para a terapia com leptina que estava disponível para a deficiência de leptina. O quadro mudou e novas moléculas promissoras que atuam na via da leptina-melanocortina, como a setmelanotida - um novo agonista do MC4R - estão agora emergindo como novas oportunidades terapêuticas direcionadas.