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A expressão regulada no desenvolvimento e na resposta a danos no DNA 1 (REDD1) é regulada positivamente em resposta ao desequilíbrio metabólico e à obesidade. No entanto, o seu papel nas complicações associadas à obesidade não é claro. Aqui, demonstramos que o eixo REDD1 – NF-κB é crucial para a inflamação e desregulação metabólica. Camundongos sem Redd1 em todo o corpo ou adipócitos exibiram obesidade induzida por dieta restrita, inflamação, resistência à insulina e esteatose hepática. Camundongos deficientes em Redd1 mielóide apresentaram resultados semelhantes, sem obesidade contida e esteatose hepática. As células-tronco derivadas do tecido adiposo deficientes em Redd1 perderam seu potencial de se diferenciar em adipócitos; no entanto, a superexpressão de REDD1 estimulou a diferenciação de pré-adipócitos e a expressão de citocinas pró-inflamatórias através da ativação atípica de NF-κB independente de IKK, sequestrando IκBα do complexo NF-κB/IκBα. REDD1 com Lys219/220Ala mutado, principais resíduos de aminoácidos para ligação de IκBα, não conseguiu estimular a ativação de NF-κB, adipogênese e inflamação in vitro e preveniu fenótipos relacionados à obesidade em camundongos knock-in. O eixo de ativação NF-κB atípico do REDD1 é um alvo terapêutico para obesidade, meta-inflamação e complicações metabólicas.