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Objetivo A associação da obesidade com uma ampla gama de condições físicas e numerosos transtornos psiquiátricos tem sido extensivamente estudada. Nosso estudo procurou até que ponto as condições físicas ou transtornos psiquiátricos associados à obesidade medeiam a associação da obesidade com o desemprego ou a deficiência. Métodos Utilizando dados da Pesquisa Epidemiológica Nacional sobre Álcool e Condições Relacionadas-III (NESARC-III, 2012–2013), estimamos a prevalência do desemprego em função da obesidade levando em consideração essas comorbidades. Dados sobre altura e peso autorreferidos estavam disponíveis para 35.725 entrevistados. As condições físicas diagnosticadas pelo médico foram autorrelatadas e os transtornos psiquiátricos ao longo da vida foram avaliados por meio de uma entrevista semiestruturada. Resultados A prevalência ajustada de obesidade foi de 30,4%. Os participantes com obesidade tiveram maior probabilidade do que os participantes sem obesidade de relatar pelo menos uma das 31 condições físicas avaliadas (64,46% vs. 46,87%; P < 0,001). Os participantes com obesidade tiveram maior probabilidade de relatar pelo menos um dos 24 diagnósticos psiquiátricos avaliados do que os entrevistados sem obesidade (60,57 vs. 56,75%; P < 0,001). As taxas de desemprego foram maiores em participantes com obesidade do que naqueles sem obesidade (15,75% vs. 11,26%; P < 0,001). Da mesma forma, os participantes com obesidade relataram taxas mais elevadas de incapacidade do que aqueles sem obesidade. Embora o número de condições físicas e transtornos psiquiátricos explique parcialmente esta associação, a obesidade permaneceu significativamente associada ao desemprego e à maior incapacidade quando se controla o número de condições físicas e transtornos psiquiátricos. Conclusões A obesidade está associada a elevadas taxas de desemprego e a elevadas incapacidades. Isto não é explicado apenas pela elevada taxa de condições físicas e distúrbios psiquiátricos associados à obesidade.