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Uma dieta rica em gordura (DH) de longo prazo causa obesidade e alterações no metabolismo lipídico renal e disfunção lisossomal em camundongos, causando danos renais. Os inibidores do cotransportador sódio-glicose, incluindo a florizina, exercem efeitos nefroprotetores em pacientes com doença renal crônica, mas o mecanismo subjacente permanece obscuro. Uma dieta HFD ou padrão foi fornecida a camundongos machos C57BL/6J adultos e florizina foi administrada. Componentes do corpo lamelar das células epiteliais tubulares proximais (PTECs) foram investigados. Após a administração de florizina em camundongos alimentados com HFD, a esfingomielina e a ceramida na urina e nos tecidos foram avaliadas e a proteômica quantitativa livre de rótulos foi realizada utilizando amostras de tecido renal. O alongamento mitocondrial por fusão foi eficaz nas PTECs de camundongos obesos alimentados com HFD sob administração de florizina, e muitos corpos lamelares foram encontrados na porção apical do segmento S2 do túbulo proximal. A florizina funcionou como diurético, liberando corpos lamelares da membrana apical dos PTECs e eliminando a obstrução nos néfrons. O principal componente dos corpos lamelares era a esfingomielina. No primeiro dia de administração de florizina em camundongos obesos alimentados com HFD, o efeito diurético foi aumentado e mais esfingomielina foi excretada pela urina do que em camundongos tratados com veículo. As expressões de três proteínas de β-oxidação peroxissomais envolvidas no metabolismo dos ácidos graxos foram reguladas negativamente após a administração de florizina nos rins de camundongos alimentados com HFD. Os níveis de proteína de alongamento de ácidos graxos aumentaram com a administração de florizina, indicando um aumento nos ácidos graxos de cadeia longa. Corpos lamelares acumulados no túbulo renal proximal do segmento S2 dos camundongos alimentados com HFD, indicando que a excreção urinária de corpos lamelares tem efeitos nefroprotetores.