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Pathogenesis of Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome: Insights from PHF6 function

Artigo de periódico
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Pathogenesis of Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome: Insights from PHF6 function
2016
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Nome da publicação: Pathogenesis of Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome: Insights from PHF6 function

Autores: Arezu Jahani-Asl, Cheng Cheng, Chi Zhang, Azad Bonni

Fuente: Neurobiology of Disease

Publicado en: 2016

Tipo de archivo: Artigo de periódico

Enlace al original

Resumen

Intellectual disability encompasses a large set of neurodevelopmental disorders of cognition that are more common in males than females. Although mutations in over 100 X-linked genes associated to intellectual disability have been identified, only a few X-linked intellectual disability proteins have been intensively studied. Hence, the molecular mechanisms underlying the majority of X-linked intellectual disability disorders remain poorly understood. A substantial fraction of X-linked intellectual disability genes encode nuclear proteins, suggesting that elucidating their functions in the regulation of transcription may provide novel insights into the pathogenesis of intellectual disability. Recent studies have uncovered mechanisms by which mutations of the gene encoding plant homeodomain (PHD)-like finger protein 6 (PHF6) contribute to the pathogenesis of the X-linked intellectual disability disorder Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome (BFLS). PHF6 plays a critical role in the migration of neurons in the mouse cerebral cortex in vivo, and patient-specific mutations disrupt the ability of PHF6 to promote neuronal migration. Interestingly, PHF6 physically associates with the PAF1 transcriptional elongation complex and thereby drives neuronal migration in the cerebral cortex. PHF6 also interacts with the NuRD chromatin remodeling complex and with the nucleolar transcriptional regulator UBF, though the biological role of these interactions remains to be characterized. In other studies, PHF6 mRNA has been identified as the target of the microRNA miR-128 in the cerebral cortex, providing new insights into regulation of PHF6 function in neuronal migration. Importantly, deregulation of PHF6 function in neuronal migration triggers the formation of white matter heterotopias that harbor neuronal hyperexcitability, which may be relevant to the pathogenesis of intellectual disability and seizures in BFLS. Collectively, these studies are beginning to provide key insights into the molecular pathogenesis of BFLS.

Resumen traducido por

A deficiência intelectual abrange um grande conjunto de distúrbios do neurodesenvolvimento da cognição que são mais comuns em homens do que em mulheres. Embora tenham sido identificadas mutações em mais de 100 genes ligados ao X associados à deficiência intelectual, apenas algumas proteínas da deficiência intelectual ligadas ao X foram intensamente estudadas. Assim, os mecanismos moleculares subjacentes à maioria dos distúrbios de deficiência intelectual ligados ao X permanecem pouco compreendidos. Uma fração substancial de genes de deficiência intelectual ligados ao X codifica proteínas nucleares, sugerindo que a elucidação de suas funções na regulação da transcrição pode fornecer novos insights sobre a patogênese da deficiência intelectual. Estudos recentes descobriram mecanismos pelos quais mutações do gene que codifica a proteína 6 do dedo semelhante ao homeodomínio vegetal (PHD) (PHF6) contribuem para a patogênese do distúrbio de deficiência intelectual ligado ao X, síndrome de Börjeson-Forssman-Lehmann (BFLS). O PHF6 desempenha um papel crítico na migração de neurônios no córtex cerebral de camundongos in vivo, e mutações específicas do paciente interrompem a capacidade do PHF6 de promover a migração neuronal. Curiosamente, o PHF6 associa-se fisicamente ao complexo de alongamento transcricional do PAF1 e, assim, impulsiona a migração neuronal no córtex cerebral. O PHF6 também interage com o complexo de remodelação da cromatina NuRD e com o regulador transcricional nucleolar UBF, embora o papel biológico dessas interações ainda precise ser caracterizado. Em outros estudos, o mRNA do PHF6 foi identificado como o alvo do microRNA miR-128 no córtex cerebral, fornecendo novos insights sobre a regulação da função do PHF6 na migração neuronal. É importante ressaltar que a desregulação da função do PHF6 na migração neuronal desencadeia a formação de heterotopias da substância branca que abrigam hiperexcitabilidade neuronal, o que pode ser relevante para a patogênese da deficiência intelectual e convulsões na SBFL. Coletivamente, esses estudos estão começando a fornecer informações importantes sobre a patogênese molecular da SBFL.

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GenéticaMecanismosObesidade