Resumen

A obesidade é decorrente do desequilíbrio crônico entre a ingestão de calorias e o gasto
energético. Sabe-se que é causada pela combinação de fatores genéticos, ambientais e
epigenéticos. A metilação do DNA, uma das principais alterações epigenéticas, regula
negativamente a expressão gênica em resposta a fatores ambientais. Por mais que alguns
estudos sugiram que genes diferencialmente metilados (GDMs) estão associados ao
desenvolvimento da obesidade, os resultados ainda são inconclusivos. Embora a suscetibilidade
genética desempenhe um papel fundamental no estabelecimento da obesidade, fatores
ambientais, como sedentarismo e padrões de dieta, são atualmente considerados fatores
importantes por trás do aumento exponencial de doenças metabólicas relacionadas à obesidade.
A exposição à dieta de cafeteria (CAF) em camundongos mimetiza os padrões de consumo
alimentar humano e serve como modelo para estudo da obesidade; entretanto, as alterações
metabólicas e genéticas nesse modelo são ainda pouco conhecidas.
Sendo assim, realizou-se uma análise integrativa de dados de transcriptômica e
metilação do DNA e um estudo experimental com um modelo animal de obesidade induzido
com dieta de cafeteria. Os objetivos foram identificar perfis de metilação de DNA e expressão
gênica associados à obesidade em pacientes com obesidade e o efeito da dieta CAF em
parâmetros antropométricos, alterações metabólicas e de expressão gênica em camundongos
C57BL/6.
Na nossa análise in sílico de dados de expressão gênica e metilação obtidos do banco
público GEO, identificamos 54 genes diferencialmente expressos regulados por metilação
(MeGDEs) após a sobreposição dos 274 genes diferencialmente expressos (GDEs) e 11,556
GDMs encontrados. Entre eles, 25 genes apresentaram padrão hipermetilado-expressão
reduzida e 29 apresentaram padrão hipometilado-expressão aumentada no tecido adiposo
subcutâneo de indivíduos com obesidade. A rede de interação entre esses MeGDEs apresentou
3 genes hub-bottleneck (PTGS2, TNFAIP3 e FBXL20) e um módulo funcional. Além disso, os
MeGDEs estão envolvidos na regulação da produção do fator de crescimento de fibroblastos,
na função molecular do ácido araquidônico e na atividade da ubiquitina-proteína transferase.
Dos 54 MeDGEs, 11 genes foram confirmados como envolvidos na obesidade com os dados
coletados do DisGeNET. Os resultados desse estudo sugerem MeGDEs envolvidos na
obesidade, bem como identifica as vias em que eles atuam, fornecendo uma compreensão mais
profunda dos mecanismos reguladores da obesidade mediados pela metilação.
No estudo experimental, após as 16 semanas de exposição a dieta CAF, o grupo CAF
ganhou mais peso e apresentou uma glicemia média maior comparado aos controles. No teste
oral de tolerância a glicose (TOTG), o grupo CAF exibiu níveis glicêmicos aumentados
comparado ao controle. Níveis de insulina e índice homeostatic model assessment for insulin
resistance (HOMA-IR) foram mais elevados no grupo CAF vs. controles. As expressões no
tecido adiposo branco visceral dos genes Lep, Adipor, Cpt-1 e Tnf foram maiores no grupo CAF
do que nos controles. Interessantemente, as expressões dos genes Adipo, Ins1 e Pgc-1α foram
maiores no grupo controle do que no CAF. As expressões de Pparα, Lepr e Ins2 não diferiram
entre os grupos. Além disso, os níveis séricos de Leptina e Adiponectina foram aumentados no
grupo CAF. Portanto, a dieta de cafeteria induz um maior ganho de peso nos camundongos
C57BL/6, causando obesidade, bem como alterações na homeostase glicêmica, resistência à
insulina e na expressão de genes relacionados à rota das adipocitocinas.