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Novos tratamentos anti-obesidade reguladores do apetite, como a semaglutida, e agentes sob investigação, como a tirzepatida, mostram-se promissores na obtenção de uma perda de peso de 15% ou mais. O gasto energético, a oxidação da gordura e a preservação da massa magra são determinantes importantes da perda e manutenção do peso, além da regulação do apetite. Esta revisão discute falhas anteriores no desenvolvimento clínico de medicamentos para perda de peso visando o gasto energético e explora novas estratégias para direcionar o gasto energético: vazamento de prótons mitocondriais, desacoplamento, dinâmica e biogênese; ciclagem fútil de cálcio e substrato; leptina para manutenção de peso; aumento da atividade do sistema nervoso simpático; e escurecimento da gordura branca. Metas relevantes para a preservação da massa magra também são revisadas: hormônio do crescimento, inibição do receptor de activina tipo II e urocortina 2 e 3. Endossamos a modulação moderada do gasto energético e a preservação da massa magra em combinação com a redução eficiente do apetite como meio de obter uma redução significativa do apetite. perda de peso segura e duradoura. Além disso, sugerimos que as diretrizes regulatórias sejam revistas para focar mais na qualidade da perda de peso e na sua manutenção do que na perda de peso absoluta. O compromisso com este foco de investigação, tanto do ponto de vista científico como regulamentar, poderá assinalar o início da próxima era nas terapias da obesidade.