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A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tornou-se a principal causa de doença hepática crônica em todo o mundo. Pacientes com DHGNA frequentemente sofrem de esteato-hepatite, que pode progredir para cirrose e carcinoma hepatocelular. A presença de obesidade visceral ou diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um importante fator de risco e potencial alvo terapêutico para DHGNA. O estabelecimento de modelos animais com estas comorbidades metabólicas e com a rápida progressão da doença é necessário para o desenvolvimento de tratamentos para a DHGNA, mas ainda precisa ser arquivado. No presente estudo, camundongos KK-Ay, amplamente utilizados como modelos de DM2, ou camundongos C57BL6 foram alimentados com uma dieta rica em gordura, rica em frutose e rica em colesterol suplementada com ácido cólico (dieta NAFLD). Os ratos KK-Ay alimentados com uma dieta NAFLD exibiram notável obesidade e resistência à insulina. Um acúmulo proeminente de triglicerídeos e colesterol no fígado foi observado em 4 semanas. Esses camundongos desenvolveram esteatohepatite em 4 semanas e fibrose em 12 semanas. Em contraste, os camundongos C57BL6 alimentados com uma dieta NAFLD permaneceram magros, embora ainda desenvolvessem esteato-hepatite e fibrose. Em resumo, estabelecemos um modelo murino de DHGNA induzido por dieta com rápido desenvolvimento de esteato-hepatite e fibrose, apresentando obesidade e resistência à insulina. Este modelo pode ser útil como modelos pré-clínicos para o desenvolvimento de medicamentos para DHGNA.