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Restoration of lipid homeostasis between TG and PE by the LXRα-ATGL/EPT1 axis ameliorates hepatosteatosis

Artigo de periódico
Restoration of lipid homeostasis between TG and PE by the LXRα-ATGL/EPT1 axis ameliorates hepatosteatosis
2023
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Hoja de publicación

Nome da publicação: Restoration of lipid homeostasis between TG and PE by the LXRα-ATGL/EPT1 axis ameliorates hepatosteatosis

Autores: Yulian Chen, Huanguo Jiang, Zhikun Zhan, Jindi Lu, Tanwei Gu, Ping Yu, Weimin Liang, Xi Zhang, Shuwen Liu, Huichang Bi, Shilong Zhong, Lan Tang

Fuente: Cell Death & Disease

Publicado en: 2023

Tipo de archivo: Artigo de periódico

Enlace al original

Resumen

Converting lipid disturbances in response to energy oversupply into healthy lipid homeostasis is a promising therapy to alleviate hepatosteatosis. Our clinical studies found that a further elevation of triglyceride (TG) in obese patients with the body mass index (BMI) greater than 28 was accompanied by a further reduction of phosphatidylethanolamine (PE). Shorter survival and poor prognosis were shown for the patients with high TG and low PE levels. Liver X receptor alpha (LXRα) knockout mice aggravated high-fat diet (HFD)-induced obesity and lipid disorders, making the TG enrichment and the PE decrease more pronounced according to the liver lipidomics analysis. The RNA-seq from mice liver exhibited that these metabolism disorders were attributed to the decline of Atgl (encoding the TG metabolism enzyme ATGL) and Ept1 (encoding the PE synthesis enzyme EPT1) expression. Mechanistic studies uncovered that LXRα activated the ATGL and EPT1 gene via direct binding to a LXR response element (LXRE) in the promoter. Moreover, both the supplement of PE in statin or fibrate therapy, and the LXRα inducer (oridonin) ameliorated cellular lipid deposition and lipotoxicity. Altogether, restoration of lipid homeostasis of TG and PE via the LXRα-ATGL/EPT1 axis may be a potential approach for the management of hepatosteatosis and metabolic syndrome.

Resumen traducido por

A conversão de distúrbios lipídicos em resposta ao excesso de energia em homeostase lipídica saudável é uma terapia promissora para aliviar a hepatoesteatose. Nossos estudos clínicos descobriram que uma elevação adicional de triglicerídeos (TG) em pacientes obesos com índice de massa corporal (IMC) superior a 28 foi acompanhada por uma redução adicional de fosfatidiletanolamina (PE). Menor sobrevida e pior prognóstico foram demonstrados para os pacientes com níveis elevados de TG e baixos níveis de PE. Camundongos knockout para o receptor alfa do fígado X (LXRα) agravaram a obesidade e os distúrbios lipídicos induzidos pela dieta rica em gordura (HFD), tornando o enriquecimento de TG e a diminuição da PE mais pronunciadas de acordo com a análise lipídica do fígado. O RNA-seq do fígado de camundongos exibiu que esses distúrbios do metabolismo foram atribuídos ao declínio da expressão de Atgl (que codifica a enzima do metabolismo TG ATGL) e Ept1 (que codifica a enzima de síntese de PE EPT1). Estudos mecanísticos descobriram que o LXRα ativou o gene ATGL e EPT1 através da ligação direta a um elemento de resposta LXR (LXRE) no promotor. Além disso, tanto o suplemento de PE na terapia com estatinas ou fibratos, quanto o indutor LXRα (oridonina) melhoraram a deposição lipídica celular e a lipotoxicidade. Em conjunto, a restauração da homeostase lipídica de TG e PE através do eixo LXRα-ATGL/EPT1 pode ser uma abordagem potencial para o tratamento da hepatoesteatose e da síndrome metabólica.