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A obesidade e a distribuição de gordura na parte superior do corpo são fatores de risco cardiometabólicos independentes, mas não se sabe se também apresentam associações comparáveis ​​com o risco de câncer. Nós investigamos as relações causais entre o índice de massa corporal (IMC) e a relação cintura-quadril ajustada pelo IMC (RCQadjIMC) e o risco de câncer e procuramos possíveis fatores que ligassem essas características à carcinogênese usando randomização mendeliana multivariada e de duas amostras. Nas mulheres, um IMC mais alto geneticamente instrumentado foi associado a menor risco de câncer de mama (OR = 0,87, IC 95% 0,81–0,93) e maior risco de câncer de endométrio (OR = 1,75, IC 95% 1,55–1,96), enquanto RCQajIMC foi associado a maior risco de câncer de cólon (OR = 1,22, IC 95% 1,07–1,42). Nos homens, o IMC elevado foi associado a menor risco de câncer de próstata (OR = 0,91, IC 95% 0,85–0,98). Mecanisticamente, a testosterona e a insulina mediaram 21% e 35%, respectivamente, da associação total geneticamente determinada do IMC com o risco de câncer endometrial, enquanto o colesterol HDL e o IGF-1 mediaram 40% e 22%, respectivamente, da associação entre o IMC e o risco de câncer de mama. . Nos homens, a testosterona mediou 21% da associação entre IMC e risco de câncer de próstata. Deixando de lado o câncer de cólon, a quantidade total de gordura corporal pode ser mais importante do que sua localização na modulação da suscetibilidade ao câncer devido aos efeitos diferenciais da obesidade e da distribuição de gordura nos fatores de câncer associados à adiposidade.