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A obesidade é um problema crítico de saúde pública, necessitando de intervenções eficazes para perda de peso. Embora vários regimes alimentares tenham sido explorados, as respostas individuais às intervenções geralmente variam. Este estudo envolveu uma intervenção alimentar de 3 meses com o objetivo de avaliar o papel da composição de macronutrientes e o papel potencial da predisposição genética na perda de peso entre adultos gregos. Este ensaio clínico randomizado seguiu os princípios CONSORT, recrutando 202 participantes no total; 94 receberam uma dieta hipocalórica e rica em proteínas e 108 receberam uma dieta hipocalórica e rica em carboidratos. As predisposições genéticas foram avaliadas por meio de 10 variantes-alvo conhecidas por suas associações com o IMC. Os valores de peso e IMC dos participantes foram registrados na linha de base e após a intervenção (n = 202 na linha de base, n = 84 após a intervenção) e um método de imputação foi aplicado para contabilizar os valores ausentes observados. Os participantes experimentaram uma perda de peso estatisticamente significativa em todos os regimes alimentares (p < 0,001). As análises genéticas não apresentaram efeitos estatisticamente significativos na perda de peso. Não foram observadas diferenças significativas na perda de peso entre os grupos de macronutrientes, alinhando-se com os estudos POUNDS Lost e DIETFITS. Este estudo ressalta a importância das intervenções dietéticas para a perda de peso e as contribuições potenciais da composição genética. Essas descobertas contribuem para o gerenciamento da obesidade na população grega e apoiam a necessidade de mais pesquisas em intervenções personalizadas.