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Contexto e objetivos: A obesidade é um problema de saúde pública. O tratamento habitual é a redução da ingestão calórica e o aumento do gasto energético, mas nem todos os indivíduos respondem igualmente a estes tratamentos. A epigenética pode ser um fator que contribui para essa heterogeneidade. O objetivo desta pesquisa foi determinar a associação entre a metilação do DNA no início do estudo e a porcentagem de perda de IMC (%BMIL) após duas intervenções dietéticas, a fim de projetar um modelo de predição para avaliar o%BMIL com base em dados de metilação. Métodos e Resultados: Participantes espanhóis com sobrepeso ou obesidade (n = 306) foram aleatoriamente designados para duas intervenções de estilo de vida com dietas hipocalóricas: uma moderadamente rica em proteínas (MHP) e outra pobre em gordura (LF) durante 4 meses (estudo Obekit; ClinicalTrials.gov ID: NCT02737267). A metilação basal do DNA foi analisada em glóbulos brancos usando o array Infinium MethylationEPIC. Depois de identificar os locais de metilação associados ao% BMIL (p 0,1), dois subescores ponderados de metilação foram construídos para cada dieta: 15 CpGs foram usados ​​para a dieta MHP e 11 CpGs para a dieta LF. Posteriormente, foi feita uma pontuação total de metilação subtraindo as subpontuações anteriores. Esses dados foram utilizados para projetar um modelo de predição do %BMIL por meio de um modelo linear de efeito misto com a interação entre dieta e escore total. Conclusão: No geral, a metilação do DNA prediz o %BMIL de duas dietas hipocalóricas de 4 meses e foi capaz de determinar qual tipo de dieta é mais adequada para cada indivíduo. Os resultados deste estudo pioneiro confirmam que os biomarcadores epigenéticos podem ser posteriormente utilizados para uma nutrição de precisão e para a concepção de estratégias dietéticas personalizadas contra a obesidade.