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A variabilidade da obesidade é significativamente influenciada pela interação entre fatores genéticos e ambientais. Nosso objetivo foi integrar o impacto combinado do escore de risco genético (GRSBMI) com atividade física (PA), bebidas adoçadas com açúcar (SSB), ingestão de vinho e escore de hábitos alimentares (EHS) no risco de predisposição à obesidade. Dados de adultos (n = 5824) foram analisados para polimorfismos de nucleotídeo único comuns relacionados à obesidade e hábitos de estilo de vida. O GRSBMI ponderado foi construído e categorizado em quartis (Qs), e os modelos de regressão logística multivariada ajustados examinaram a associação do GRSBMI com obesidade (IMC ≥ 30) e fatores de estilo de vida. O GRSBMI foi significativamente associado ao risco de obesidade. Cada unidade GRSBMI foi associada a um aumento de 3,06 unidades de IMC (p ≤ 0,0001). A PA reduziu significativamente o risco de obesidade em todos os Qs do GRSBMI. O IMC médio dos participantes inativos (≥90 min/semana) foi maior no GRSBMI Q3–Q4 em comparação com o Q1 (p = 0,003 e p < 0,001, respectivamente). Pontuação EHS ≥ mediana, SSBs (≥1 xícara/dia) e não consumo de vinho foram associados a IMC mais alto em todos os Qs do GRSBMI em comparação com EHS < mediana, não SSBs e não consumidores de vinho. O IMC médio foi maior no GRSBMI Q4 em comparação com outros quartis (p < 0,0001) em não consumidores de vinho e em comparação com o Q1 para consumidores de SSB (p = 0,07). Um GRSBMI mais alto aumentou o impacto dos fatores de estilo de vida na obesidade. A interação entre GRSBMI e fatores de estilo de vida modificáveis fornece uma prevenção e tratamento personalizados e personalizados para o gerenciamento da obesidade.