Resumen traducido por

A obesidade e o diabetes são fatores de risco bem conhecidos para a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), mas os fatores genéticos que contribuem para o desenvolvimento da DHGNA permanecem pouco compreendidos. Aqui descrevemos duas mutações alélicas missense semi-dominantes (oleosas e carboníferas) do gene previsto 4951 (Gm4951) identificadas a partir de uma triagem genética direta em camundongos. Camundongos deficientes em GM4951 desenvolveram DHGNA com dieta rica em gordura (DH) sem alterações no peso corporal ou no metabolismo da glicose. Além disso, a DH causou uma redução no nível de Gm4951, o que por sua vez promoveu o desenvolvimento da DHGNA. Predominantemente expresso em hepatócitos, o GM4951 foi verificado como uma GTPase induzível por interferon. A DHGNA em camundongos knockout para Gm4951 foi associada à diminuição da oxidação lipídica no fígado e a nenhum defeito na secreção lipídica hepática. Após a carga lipídica, o hepatócito GM4951 translocou-se para gotículas lipídicas (LDs), trazendo consigo a hidroxiesteróide 17β-desidrogenase 13 (HSD17B13), que na ausência do GM4951 não sofreu esta translocação. Identificamos um modelo raro de DHGNA em camundongos não obesos causado pela deficiência de GM4951 e definimos um papel crítico para a translocação mediada por GTPase no metabolismo lipídico hepático.