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A obesidade e suas complicações de saúde relacionadas são um grande problema em todo o mundo. O hipotálamo e suas moléculas sinalizadoras desempenham um papel crítico na intervenção e coordenação com o equilíbrio energético e a homeostase. Fatores genéticos desempenham um papel crucial na determinação da predisposição de um indivíduo ao ganho de peso e à obesidade. Nos últimos anos, diversas variantes genéticas foram identificadas como formas monogênicas de obesidade humana, tendo sucesso sobre as formas poligênicas comuns. No contexto da genética molecular, a abordagem dos estudos de associação genômica ampla (GWAS) e suas descobertas significaram uma série de variantes genéticas que predispõem à obesidade. No entanto, nos últimos anos, também se constatou que alterações nos fatores ambientais e epigenéticos são uma das principais causas da obesidade. Portanto, esta revisão pode ser útil no cenário atual da genética molecular da obesidade humana, das complicações de saúde relacionadas à obesidade (ORHC) e da homeostase energética. Trabalhos futuros baseados nas descobertas clínicas podem desempenhar um papel na dissecação molecular de abordagens genéticas para encontrar loci genéticos mais suscetíveis à obesidade.