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Polygenic Obesity

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Polygenic Obesity
2018
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Hoja de publicación

Nome da publicação: Polygenic Obesity

Autores: Editor: Michael S. Freemark, Anke Hinney, Johanna Giuranna

Publicado en: 2018

Tipo de archivo: Seção de Livro

Enlace al original

Resumen

A small number of single gene mutations causing human obesity have been identified by molecular genetic analyses; the responsible mutations are rare. The genetic mechanisms involved in the predisposition to obesity in most affected people are polygenic (Locke et al., Nature 518:197–206, 2015). Currently, more than 100 such “polygenes” or “polygenic loci” harboring genetic variants associated with BMI have been identified (Yazdi et al., PeerJ 3:e856, 2015). Each single polygene makes only a small contribution, in the magnitude of a few hundred grams or less, to the development of obesity. A number of such predisposing gene variants (alleles) are found in obese subjects; however, the same alleles, although at a lower frequency, are also found in normal-weight and even lean individuals (Hebebrand et al., Dtsch Arztebl Int. 110:338–44, 2013). Evidently, these alleles can only be identified and validated as obesity-risk alleles by statistical analyses (Locke et al., Nature 518:197–206, 2015). Currently, combined genome-wide association studies (GWAS) on more than 300,000 population-based individuals have been conducted, and meta-analyses of additional GWAS (GWAMA) are under way, which will be based on over 1,000,000 mainly epidemiologically ascertained subjects. Recently, cross-disorder and cross-phenotype analyses have led to the identification of genes that had not been detected by analyses of single disorders/phenotypes alone (Hinney et al., Mol Psychiatry 22:192–201, 2017; Bulik-Sullivan et al., Nat Genet 47:1236–41, 2015). Functional in vitro and in vivo studies of the GWAS-derived polygenes are assumed to lead to a better understanding of the molecular genetic mechanisms involved in body weight regulation. It is a matter of debate if epigenetic markers can be transmitted across generations and can thus explain part of the heritability. Initial genome-wide methylation pattern analyses (Dick et al., Lancet. 383:1990–82014, 2014) and studies on “metastable epialleles” (Kühnen et al., Cell Metab. 24:502-9, 2016) pave the way to a better understanding of epigenetic mechanisms in obesity.

Resumen traducido por

Um pequeno número de mutações genéticas únicas que causam obesidade humana foram identificadas por análises genéticas moleculares; as mutações responsáveis ​​são raras. Os mecanismos genéticos envolvidos na predisposição à obesidade na maioria das pessoas afetadas são poligênicos (Locke et al., Nature 518:197–206, 2015). Atualmente, foram identificados mais de 100 desses “poligenes” ou “loci poligênicos” que abrigam variantes genéticas associadas ao IMC (Yazdi et al., PeerJ 3:e856, 2015). Cada poligene dá apenas uma pequena contribuição, da ordem de algumas centenas de gramas ou menos, para o desenvolvimento da obesidade. Várias dessas variantes genéticas predisponentes (alelos) são encontradas em indivíduos obesos; entretanto, os mesmos alelos, embora em menor frequência, também são encontrados em indivíduos com peso normal e até mesmo em indivíduos magros (Hebebrand et al., Dtsch Arztebl Int. 110:338–44, 2013). Evidentemente, estes alelos só podem ser identificados e validados como alelos de risco de obesidade por análises estatísticas (Locke et al., Nature 518:197–206, 2015). Atualmente, foram realizados estudos combinados de associação genômica ampla (GWAS) em mais de 300.000 indivíduos de base populacional, e estão em andamento meta-análises de GWAS adicionais (GWAMA), que serão baseadas em mais de 1.000.000 de indivíduos, principalmente epidemiologicamente determinados. Recentemente, análises de distúrbios cruzados e fenótipos cruzados levaram à identificação de genes que não haviam sido detectados apenas por análises de distúrbios/fenótipos únicos (Hinney et al., Mol Psychiatry 22:192–201, 2017; Bulik-Sullivan et al., Mol Psychiatry 22:192–201, 2017; Bulik-Sullivan et al. al., Nat Genet 47:1236–41, 2015). Supõe-se que estudos funcionais in vitro e in vivo dos poligenes derivados de GWAS levem a uma melhor compreensão dos mecanismos genéticos moleculares envolvidos na regulação do peso corporal. É uma questão de debate se os marcadores epigenéticos podem ser transmitidos através das gerações e podem, assim, explicar parte da herdabilidade. Análises iniciais do padrão de metilação do genoma (Dick et al., Lancet. 383:1990–82014, 2014) e estudos sobre “epialeles metaestáveis” (Kühnen et al., Cell Metab. 24:502-9, 2016) abrem o caminho para uma melhor compreensão dos mecanismos epigenéticos na obesidade.

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