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NEDD8 (Neural precursor cell expressed developmentally downregulated protein 8) é uma proteína semelhante à ubiquitina que é covalentemente ligada a um resíduo de lisina de um substrato proteico por meio de um processo conhecido como nedilação, catalisado pela cascata enzimática, a saber, enzima ativadora NEDD8 (E1), enzima conjugadora NEDD8 (E2) e ligase NEDD8 (E3). Os substratos da nedilação são categorizados em proteínas cullins e não cullin. A nedilação de cullins ativa CRLs (ligases RING de cullin), a maior família de ligases E3, enquanto a nedilação de substratos não cullin altera sua estabilidade e atividade, bem como a localização subcelular. Significativamente, a via de nedilação e/ou muitos substratos de nedilação são anormalmente ativados ou superexpressos em várias doenças humanas, como distúrbios metabólicos, disfunção hepática, distúrbios neurodegenerativos e cânceres, entre outros. Assim, direcionar a nedilação se torna uma estratégia atraente para o tratamento dessas doenças. Nesta revisão, primeiro fornecemos uma introdução geral sobre a cascata de nedilação, seu processo bioquímico e regulação, e as estruturas cristalinas das enzimas de nedilação em complexo com substratos de culina; então discutimos como a nedilação governa vários processos biológicos importantes por meio da modificação de culinas e substratos não-cullinas. Revisamos ainda os dados da literatura sobre nedilação desregulada em várias doenças humanas, particularmente câncer, seguido por um esboço dos esforços atuais na descoberta de inibidores de pequenas moléculas de nedilação como uma abordagem terapêutica promissora. Finalmente, algumas perspectivas foram propostas para investigações futuras extensas.