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A obesidade monogênica não sindrômica é caracterizada por obesidade grave de início precoce com comportamento alimentar anormal e distúrbios endócrinos. Os genes que contribuem para estas formas raras de obesidade estão localizados principalmente na via da leptina/melanocortina, com tipicamente uma herança autossômica aditiva da obesidade. O funcionamento normal desta via hipotalâmica é essencial para o controle do balanço energético. Variantes genéticas estão envolvidas em 5–30% da obesidade grave de início precoce, dependendo das populações exploradas. Em comparação com outros genes na via, especialmente leptina (LEP), receptor de leptina (LEPR), pró-opiomelanocortina (POMC) e pró-hormônio convertase subtilisina/kexina tipo 1 (PCSK1), a obesidade ligada ao receptor de melanocortina 4 (MC4R) é caracterizada por obesidade de gravidade variável, sem fenótipos endócrinos notáveis. O manejo de pacientes com obesidade monogênica não sindrômica é clinicamente desafiador, uma vez que apresentam fenótipos complexos e a obesidade é frequentemente mórbida e refratária aos tratamentos clássicos. Até aos últimos anos, tem havido uma falta de moléculas farmacêuticas eficazes e direcionadas, exceto para a terapia com leptina que estava disponível para a deficiência de leptina. O quadro mudou e novas moléculas promissoras que atuam na via da leptina-melanocortina, como a setmelanotida - um novo agonista do MC4R - estão agora emergindo como novas oportunidades terapêuticas direcionadas.