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Rare Variants in Genes Linked to Appetite Control and Hypothalamic Development in Early-Onset Severe Obesity

Artigo de periódico
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Rare Variants in Genes Linked to Appetite Control and Hypothalamic Development in Early-Onset Severe Obesity
2020
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Nome da publicação: Rare Variants in Genes Linked to Appetite Control and Hypothalamic Development in Early-Onset Severe Obesity

Fuente: Frontiers in Endocrinology

Publicado en: 2020

Tipo de archivo: Artigo de periódico

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Resumen

Context: The hypothalamic circuit has an essential role in the regulation of appetite and energy expenditure. Pathogenic variants in genes involved in the hypothalamic leptin–melanocortin pathway, including melanocortin-4-receptor (MC4R), have been associated with monogenic obesity. Objective: To determine the rate and spectrum of rare variants in genes involved in melanocortin pathway or hypothalamic development in patients with severe early-onset obesity (height-adjusted weight >60% before age 10 years). Methods: We used a custom-made targeted exome sequencing panel to assess peripheral blood DNA samples for rare (minor allele frequency <0.5%), pathogenic/likely pathogenic variants in 24 genes related to the hypothalamic circuit in 92 subjects (51% males, median age 13.7 years) with early-onset severe obesity (median body mass index (BMI) Z-score + 4.0). Results: We identified a novel frameshift deletion in MC4R (p.V103Afs5*) in two unrelated patients and a previously reported MC4R variant (p.T112M) in one patient. In addition, we identified rare heterozygous missense variants in ADCY3 (p.G1110R), MYT1L (p.R807Q), ISL1 (p.I347F), LRP2 (p.R2479I, and p.N3315S) and a hemizygous missense variant in GRPR (p.L87M) (each in one patient), possibly contributing to the obesity phenotype in these patients. Altogether 8 % (7/92) of the subjects had rare pathogenic/likely pathogenic variants in the studied genes. Conclusions: Rare genetic variants within the hypothalamic circuit are prevalent and contribute to the development of severe early-onset obesity. Targeted exome sequencing is useful in identifying affected subjects. Further studies are needed to evaluate the variants' clinical significance and to define optimal treatment.

Resumen traducido por

Contexto: O circuito hipotalâmico tem um papel essencial na regulação do apetite e do gasto energético. Variantes patogênicas em genes envolvidos na via hipotalâmica da leptina-melanocortina, incluindo o receptor de melanocortina-4 (MC4R), têm sido associadas à obesidade monogênica. Objetivo: Determinar a taxa e o espectro de variantes raras em genes envolvidos na via da melanocortina ou no desenvolvimento hipotalâmico em pacientes com obesidade grave de início precoce (peso ajustado à altura> 60% antes dos 10 anos de idade). Métodos: Usamos um painel de sequenciamento de exoma direcionado personalizado para avaliar amostras de DNA de sangue periférico para variantes raras (frequência alélica menor <0,5%), patogênicas/provavelmente patogênicas em 24 genes relacionados ao circuito hipotalâmico em 92 indivíduos (51% homens, idade mediana de 13,7 anos) com obesidade grave de início precoce (índice Z mediano de índice de massa corporal (IMC) + 4,0). Resultados: Identificamos uma nova deleção de frameshift no MC4R (p.V103Afs5*) em dois pacientes não aparentados e uma variante do MC4R relatada anteriormente (p.T112M) em um paciente. Além disso, identificamos variantes missense heterozigóticas raras em ADCY3 (p.G1110R), MYT1L (p.R807Q), ISL1 (p.I347F), LRP2 (p.R2479I e p.N3315S) e uma variante hemizigótica missense em GRPR ( p.L87M) (cada um em um paciente), possivelmente contribuindo para o fenótipo de obesidade nesses pacientes. No total, 8% (7/92) dos indivíduos apresentavam variantes patogénicas raras/provavelmente patogénicas nos genes estudados. Conclusões: Variantes genéticas raras dentro do circuito hipotalâmico são prevalentes e contribuem para o desenvolvimento de obesidade grave de início precoce. O sequenciamento do exoma direcionado é útil na identificação dos indivíduos afetados. Mais estudos são necessários para avaliar o significado clínico das variantes e definir o tratamento ideal.

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CriançaGenéticaMecanismosObesidade