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A conversão de distúrbios lipídicos em resposta ao excesso de energia em homeostase lipídica saudável é uma terapia promissora para aliviar a hepatoesteatose. Nossos estudos clínicos descobriram que uma elevação adicional de triglicerídeos (TG) em pacientes obesos com índice de massa corporal (IMC) superior a 28 foi acompanhada por uma redução adicional de fosfatidiletanolamina (PE). Menor sobrevida e pior prognóstico foram demonstrados para os pacientes com níveis elevados de TG e baixos níveis de PE. Camundongos knockout para o receptor alfa do fígado X (LXRα) agravaram a obesidade e os distúrbios lipídicos induzidos pela dieta rica em gordura (HFD), tornando o enriquecimento de TG e a diminuição da PE mais pronunciadas de acordo com a análise lipídica do fígado. O RNA-seq do fígado de camundongos exibiu que esses distúrbios do metabolismo foram atribuídos ao declínio da expressão de Atgl (que codifica a enzima do metabolismo TG ATGL) e Ept1 (que codifica a enzima de síntese de PE EPT1). Estudos mecanísticos descobriram que o LXRα ativou o gene ATGL e EPT1 através da ligação direta a um elemento de resposta LXR (LXRE) no promotor. Além disso, tanto o suplemento de PE na terapia com estatinas ou fibratos, quanto o indutor LXRα (oridonina) melhoraram a deposição lipídica celular e a lipotoxicidade. Em conjunto, a restauração da homeostase lipídica de TG e PE através do eixo LXRα-ATGL/EPT1 pode ser uma abordagem potencial para o tratamento da hepatoesteatose e da síndrome metabólica.