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Secreted EMC10 is upregulated in human obesity and its neutralizing antibody prevents diet-induced obesity in mice

Artigo de periódico
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Secreted EMC10 is upregulated in human obesity and its neutralizing antibody prevents diet-induced obesity in mice
2022
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Nome da publicação: Secreted EMC10 is upregulated in human obesity and its neutralizing antibody prevents diet-induced obesity in mice

Autores: Xuanchun Wang, Yanliang Li, Guifen Qiang, Kaihua Wang, Jiarong Dai, Maximilian McCann, Marcos D. Munoz, Victoria Gil, Yifei Yu, Shengxian Li, Zhihong Yang, Shanshan Xu, Jose Cordoba-Chacon, Dario F. De Jesus, Bei Sun, Kuangyang Chen, Yahao Wang, Xiaoxia Liu, Qing Miao, Linuo Zhou, Renming Hu, Qiang Ding, Rohit N. Kulkarni, Daming Gao, Matthias Blüher, Chong Wee Liew

Fuente: Nature Communications

Publicado en: 2022

Tipo de archivo: Artigo de periódico

Enlace al original

Resumen

Secreted isoform of endoplasmic reticulum membrane complex subunit 10 (scEMC10) is a poorly characterized secreted protein of largely unknown physiological function. Here we demonstrate that scEMC10 is upregulated in people with obesity and is positively associated with insulin resistance. Consistent with a causal role for scEMC10 in obesity, Emc10-/- mice are resistant to diet-induced obesity due to an increase in energy expenditure, while scEMC10 overexpression decreases energy expenditure, thus promoting obesity in mouse. Furthermore, neutralization of circulating scEMC10 using a monoclonal antibody reduces body weight and enhances insulin sensitivity in obese mice. Mechanistically, we provide evidence that scEMC10 can be transported into cells where it binds to the catalytic subunit of PKA and inhibits its stimulatory action on CREB while ablation of EMC10 promotes thermogenesis in adipocytes via activation of the PKA signalling pathway and its downstream targets. Taken together, our data identify scEMC10 as a circulating inhibitor of thermogenesis and a potential therapeutic target for obesity and its cardiometabolic complications.

Resumen traducido por

A isoforma secretada da subunidade 10 do complexo da membrana do retículo endoplasmático (scEMC10) é uma proteína secretada mal caracterizada de função fisiológica amplamente desconhecida. Aqui demonstramos que o scEMC10 é regulado positivamente em pessoas com obesidade e está positivamente associado à resistência à insulina. Consistente com um papel causal do scEMC10 na obesidade, os camundongos Emc10-/- são resistentes à obesidade induzida pela dieta devido a um aumento no gasto energético, enquanto a superexpressão do scEMC10 diminui o gasto energético, promovendo assim a obesidade em camundongos. Além disso, a neutralização do scEMC10 circulante utilizando um anticorpo monoclonal reduz o peso corporal e aumenta a sensibilidade à insulina em ratos obesos. Mecanisticamente, fornecemos evidências de que o scEMC10 pode ser transportado para dentro das células onde se liga à subunidade catalítica da PKA e inibe sua ação estimuladora no CREB, enquanto a ablação do EMC10 promove a termogênese nos adipócitos através da ativação da via de sinalização da PKA e seus alvos a jusante. Tomados em conjunto, nossos dados identificam o scEMC10 como um inibidor circulante da termogênese e um potencial alvo terapêutico para a obesidade e suas complicações cardiometabólicas.

Tags Relacionadas

Estratégias de prevençãoObesidadeSíndrome metabólica