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Biblioteca

Monogenic human obesity syndromes

Seção de Livro
Monogenic human obesity syndromes
2021
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Ficha da publicação

Nome da publicação: Monogenic human obesity syndromes

Autores: I. Sadaf Farooqi

Publicado em: 2021

Tipo de arquivo: Seção de Livro

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Resumo

Neural circuits in the hypothalamus play a key role in the regulation of human energy homeostasis. A critical circuit involves leptin-responsive neurons in the hypothalamic arcuate nucleus (the infundibular nucleus in humans) expressing the appetite-suppressing neuropeptide proopiomelanocortin (POMC) and the appetite-stimulating Agouti-related peptide. In the fed state, the POMC-derived melanocortin peptide α-melanocyte-stimulating hormone stimulates melanocortin-4 receptors (MC4Rs) expressed on second-order neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN). Agonism of MC4R leads to reduced food intake and increased energy expenditure. Disruption of this hypothalamic circuit by inherited mutations in the genes encoding leptin, the leptin receptor, POMC, and MC4R can lead to severe obesity in humans. The characterization of these and closely related genetic obesity syndromes has informed our understanding of the neural pathways by which leptin regulates energy balance, neuroendocrine function, and the autonomic nervous system. A broader understanding of these neural and molecular mechanisms has paved the way for effective mechanism-based therapies for patients whose severe obesity is driven by disruption of these pathways.

Resumo traduzido por

Os circuitos neurais no hipotálamo desempenham um papel fundamental na regulação da homeostase energética humana. Um circuito crítico envolve neurônios responsivos à leptina no núcleo arqueado hipotalâmico (o núcleo infundibular em humanos) expressando o neuropeptídeo supressor do apetite proopiomelanocortina (POMC) e o peptídeo relacionado ao Agouti, estimulador do apetite. No estado alimentado, o hormônio estimulador de α-melanócitos, peptídeo de melanocortina derivado de POMC, estimula os receptores de melanocortina-4 (MC4Rs) expressos em neurônios de segunda ordem no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN). O agonismo do MC4R leva à redução da ingestão alimentar e ao aumento do gasto energético. A interrupção deste circuito hipotalâmico por mutações herdadas nos genes que codificam a leptina, o receptor de leptina, POMC e MC4R pode levar à obesidade grave em humanos. A caracterização dessas e de síndromes de obesidade genética intimamente relacionadas informou nossa compreensão das vias neurais pelas quais a leptina regula o equilíbrio energético, a função neuroendócrina e o sistema nervoso autônomo. Uma compreensão mais ampla destes mecanismos neurais e moleculares abriu o caminho para terapias eficazes baseadas em mecanismos para pacientes cuja obesidade grave é causada pela interrupção destas vias.