Resumo traduzido por

Aqui relatamos uma duplicação heterozigótica em tandem no locus do gene ASIP (proteína sinalizadora agouti), causando expressão ASIP ectópica onipresente em uma paciente do sexo feminino com obesidade infantil extrema. A mutação coloca o ASIP sob o controle do promotor da proteína ligase da ubiquitina E3, onipresentemente ativo e com coceira, conduzindo a geração de ASIP em células-tronco pluripotentes nativas e induzidas derivadas de pacientes para todas as camadas germinativas e neurônios semelhantes ao hipotálamo. O fenótipo do paciente de obesidade de início precoce, crescimento excessivo, cabelos ruivos e hiperinsulinemia é concordante com o de camundongos mutantes que expressam onipresentemente o homólogo nonagouti. O ASIP reprime a ativação mediada pelo hormônio estimulador dos melanócitos como antagonista do receptor da melanocortina, o que pode afetar o comportamento alimentar, o gasto energético, a diferenciação e a pigmentação dos adipócitos, como observado no paciente índice. Como o tipo de mutação escapa aos algoritmos de triagem genética padrão, revisamos novamente a coorte de Obesidade Infantil de Leipzig de 1.745 pacientes e identificamos quatro pacientes adicionais com a mutação idêntica, expressão ASIP ectópica e um fenótipo semelhante. Tomados em conjunto, nossos dados indicam que a expressão ASIP ectópica onipresente é provavelmente uma causa monogênica da obesidade humana.