Resumo traduzido por

Estudos em indivíduos geneticamente “idênticos” indicam que até 50% da variação de características complexas não pode ser atribuída à genética ou ao ambiente. Os mecanismos que geram esta variação fenotípica “inexplicável” (VPU) permanecem em grande parte desconhecidos. Aqui, identificamos a neuronatina (NNAT) como um fator conservado que protege contra a UPV. Descobrimos que a deficiência de Nnat em camundongos isogênicos desencadeia o surgimento de um polifenismo bi-estável, onde os irmãos da mesma ninhada emergem na idade adulta como 'normais' ou 'crescidos demais'. Mecanisticamente, isso é mediado por um crescimento excessivo dependente de insulina que surge da hiperproliferação de células β dependente de histona desacetilase (HDAC). Uma análise multidimensional da discordância de gêmeos monozigóticos revela a existência de dois padrões de UPV humano, um dos quais (Tipo B) fenocopia o polifenismo tamponado com NNAT identificado em camundongos. Especificamente, os co-gêmeos monozigóticos Tipo B exibem aumentos coordenados de gordura e massa magra em todo o corpo; diminuição da expressão de NNAT; aumento das assinaturas genéticas responsivas a HDAC; e resultados clínicos associados à insulinemia. Criticamente, a assinatura do UPV Tipo B estratifica as coortes de crianças e adultos em quatro estados metabólicos, incluindo dois tipos de obesidade fenotípica e molecularmente distintos.