Resumo traduzido por

A ingestão de alimentos e o peso corporal são fortemente regulados por neurônios em regiões específicas do cérebro, incluindo o tronco cerebral, onde a ativação aguda dos neurônios glutamatérgicos do núcleo dorsal da rafe (DRN) que expressam o transportador de glutamato Vglut3 (DRNVglut3) conduz uma supressão robusta da ingestão de alimentos e melhora a locomoção. A ativação dos neurônios Vglut3 no DRN suprime a ingestão de alimentos e aumenta a locomoção, sugerindo que a modulação da atividade desses neurônios pode alterar o peso corporal. Aqui, mostramos que os neurônios DRNVglut3 se projetam para o hipotálamo lateral (LHA), um centro de alimentação canônico que também reduz a ingestão de alimentos. Além disso, a ativação crônica do DRNVglut3 reduz o peso em camundongos machos obesos induzidos por dieta (DIO) com deficiência de leptina (ob / ob) e resistentes à leptina. O perfil molecular revelou que o receptor de orexina 1 (Hcrtr1) é altamente enriquecido em neurônios DRN Vglut3, com expressão limitada em outras partes do cérebro. Finalmente, um antagonista de Hcrtr1 altamente seletivo e biodisponível por via oral (CVN45502) reduz significativamente a alimentação e o peso corporal em DIO. Hcrtr1 também é co-expresso com Vglut3 no DRN humano, sugerindo que pode haver um efeito semelhante em humanos. Estes resultados identificam uma terapia potencial para a obesidade, visando os neurônios DRNVglut3, ao mesmo tempo que estabelecem uma estratégia geral para o desenvolvimento de medicamentos para distúrbios do sistema nervoso central.