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Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects

Favoritos de PBO Artigo de periódico
Hoja de publicación ResumenEtiquetas RelacionadasPor que o tema é relevante?Qual é o objetivo do estudo?Quais as principais conclusões?
Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects
2026
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Hoja de publicación

Nome da publicação: Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects

Autores: Qiaojuan Jane Su, James R. Ashenhurst, Wanwan Xu, Vinh Tran, R. Ryanne Wu, Catherine H. Weldon, Jingchunzi Shi, Barry Hicks, 23andMe Research Team, Robert K. Bell, Katelyn Kukar Bond, Zayn Cochinwala, Sayantan Das, Kahsaia De Brito, Devika Dhamija, Payambr Dibaeinia, Emily DelloRusso, Chris Eijsbouts, Sarah L. Elson, Shirin Fuller, Chris German, Julie M. Granka, Larry Hengl, David A. Hinds, Reza Jabal, Aly Khan, Matthew J. Kmiecik, Alan Kwong, Yanyu Liang, Keng-Han Lin, Matthew H. McIntyre, Alex Moran, Carrie Northover, Shubham Saini, Anjali J. Shastri, Suyash Shringarpure, Teague Sterling, Joyce Y. Tung, Noura S. Abul-Husn, Stella Aslibekyan, Michael V. Holmes, Bertram L. Koelsch, Adam Auton

Fuente: Nature

Publicado en: 2026

Tipo de archivo: Artigo de periódico

Tipo de estudio: Estudo observacional

Enlace al original

Resumen

The development of glucagon-like peptide 1 (GLP1) receptor agonists, including semaglutide and tirzepatide, has transformed the clinical management of overweight and obesity. However, substantial inter-person variability exists in both weight loss efficacy and the incidence of side effects1. To investigate the genetic basis of this variability, here we conduct a genome-wide association study of self-reported weight loss and treatment-related side effects in 27,885 people following GLP1 receptor agonist therapy. We identify a missense variant in GLP1R that is associated significantly with increased efficacy of GLP1 medications (P = 2.9 × 10−10), with an additional −0.76 kg of weight loss expected per copy of the effect allele. Furthermore, we identify associations linking variation in both GLP1R and GIPR to GLP1 medication-related nausea or vomiting, with the GIPR association being restricted to people using tirzepatide. We incorporate these findings into a broader model of GLP1 medication response, and demonstrate the ability to stratify patients by efficacy and side effect risk. These findings provide direct genetic evidence that variation in the drug target genes contributes to inter-person variability in response and lay the foundation for precision medicine approaches in the treatment of obesity.

Resumen traducido por

O desenvolvimento de agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1), incluindo semaglutida e tirzepatida, transformou o manejo do sobrepeso e da obesidade. No entanto, existe uma variabilidade interindividual substancial tanto na eficácia da perda de peso quanto na incidência de efeitos colaterais¹. Para investigar a base genética dessa variabilidade, realizamos um estudo de associação genômica ampla (GWAS) com base em relatos de perda de peso e efeitos colaterais relacionados ao tratamento em 27.885 pessoas submetidas à terapia com agonistas do receptor de GLP1. Identificamos uma variante missense no gene GLP1R que está significativamente associada ao aumento da eficácia dos medicamentos GLP1 (P = 2,9 × 10⁻¹⁰), com uma perda de peso adicional esperada de −0,76 kg por cópia do alelo de efeito. Além disso, identificamos associações que ligam a variação tanto no GLP1R quanto no GIPR à náusea ou vômito relacionados à medicação GLP1, sendo a associação com o GIPR restrita a pessoas que utilizam tirzepatida. Incorporamos essas descobertas em um modelo mais amplo de resposta à medicação GLP-1 e demonstramos a capacidade de estratificar pacientes por eficácia e risco de efeitos colaterais. Esses achados fornecem evidências genéticas diretas de que a variação nos genes-alvo do medicamento contribui para a variabilidade interindividual na resposta e estabelecem as bases para abordagens de medicina de precisão no tratamento da obesidade.

Tags Relacionadas

GenéticaMedicamentoObesidadeTratamento farmacológico

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Por que o tema é relevante?

Os agonistas do receptor de GLP-1 (semaglutida e tirzepatida), representam uma transformação recente no tratamento da obesidade, com eficácia diante das abordagens tradicionais baseadas apenas em dieta e exercício. Contudo, há grande variabilidade individual na resposta ao tratamento, tanto em perda de peso quanto em efeitos colaterais.

Qual é o objetivo do estudo?

Investigar o papel da genética na resposta aos agonistas do receptor de GLP-1, tanto em relação à eficácia (perda de peso) quanto aos efeitos adversos.

Quais as principais conclusões?

O estudo mostra a magnitude da variabilidade na resposta dos agonistas do receptor de GLP-1. Em uma amostra de aproximadamente 30 mil indivíduos e IMC médio de 35,1 kg/m², os participantes apresentaram, após cerca de 8 meses de uso, uma redução média de 11,3 kg ou 11,7% do peso corporal.
Apesar desse resultado expressivo a distribuição da resposta foi bastante heterogênea, enquanto alguns pacientes perderam mais de 25% do peso, uma parcela relevante perdeu menos de 5% ou até ganhou peso, reforçando a necessidade de predição individualizada.
 Entre os fatores não genéticos, as mulheres apresentaram maior perda de peso em comparação aos homens; quanto maior a idade, menor a eficácia do tratamento e maiores doses por maior tempo de uso estão associadas a melhores desfechos. Além disso, indivíduos com diabetes tipo 2 apresentam, em média, menor resposta ao tratamento para perda de IMC.
 Do ponto de vista genético, o principal achado foi a identificação da variante rs10305420 no gene GLP1R, associada a maior perda de peso. Cada alelo favorável conferiu um efeito adicional de aproximadamente 0,64% de redução de IMC (cerca de 0,76 kg).
 Em relação aos efeitos adversos, foram identificadas associações entre variantes genéticas, nos genes GLP1R e GIPR, e maior risco de náuseas e vômitos, com destaque para o uso de tirzepatida. Os mecanismos biológicos podem explicar tanto maior eficácia, maior ocorrência de efeitos colaterais, ou seja, indivíduos com mais sintomas gastrointestinais tendem a apresentar maior perda de peso.
Em síntese, a resposta aos agonistas de GLP-1 mostra-se multifatorial, com predominância de fatores clínicos, mas com contribuição genética mensurável. Os achados evidenciam que variantes nos alvos farmacológicos influenciam simultaneamente eficácia e segurança, apontando para o potencial de estratificação de pacientes.