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O câncer de mama, o câncer mais comum entre mulheres em todo o mundo, continua a representar desafios significativos para a saúde pública. Entre os subtipos de câncer de mama, o câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é particularmente agressivo e difícil de tratar devido à ausência de receptores para estrogênio, progesterona ou receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano, tornando o TNBC refratário às terapias direcionadas convencionais. Pesquisas emergentes ressaltam o papel exacerbador de distúrbios metabólicos, como diabetes tipo 2 e obesidade, na agressividade do TNBC. Aqui, investigamos os fatores celulares e moleculares críticos subjacentes a essa ligação. Exploramos o papel fundamental dos exossomos plasmáticos circulantes na modulação do microambiente tumoral e no aumento da agressividade do TNBC. Descobrimos que os exossomos plasmáticos de camundongos com obesidade induzida por dieta induzem características de transição epitelial-mesenquimal em células TNBC, levando ao aumento da migração in vitro e ao aumento da metástase in vivo. Baseamo-nos em nossos relatórios anteriores, que demonstram que exossomos plasmáticos de pacientes obesos e diabéticos e exossomos de adipócitos 3T3-L1 resistentes à insulina regulam positivamente as principais assinaturas transcricionais da transição epitelial-mesenquimal no câncer de mama. A análise bioinformática revela que as células TNBC apresentam maior expressão e ativação de proteínas relacionadas à cascata Rho-GTPase, particularmente a pequena proteína Rac1 relacionada à Ras. Nossa abordagem sugere novos alvos terapêuticos e biomarcadores exossômicos, visando, em última análise, melhorar o prognóstico de pacientes com TNBC e distúrbios metabólicos comórbidos.